如果可以自由规划您生命的终结——最后的几周、几天、几小时和几分钟——您会选择什么？ 例如，您希望保持最佳状态直到最后一刻，然后迅速离世吗？ 很多人说他们会选择这个选项，但我看到了一个重要的陷阱。 如果您此刻感觉良好，您最不希望发生的事情就是下一刻猝死。 对于您挚爱的家人和朋友来说，他们会遭受突如其来的丧亲之痛，您的猝死将是残酷的损失。 另一方面，应对漫长而痛苦的绝症也不好，将心爱之人送入痴呆症的黑暗深渊更是噩梦。
我们都倾向于避免思考生命的终结。 然而，至少有时为我们自己提出这些问题是健康的，并且可以正确定义医疗政策和研究的目标。 同样重要的是要问，科学在帮助人们对抗死亡方面能发挥多大的作用。
我们越来越长寿
人们常说，我们的祖先与死亡的关系更容易，仅仅是因为他们更频繁地看到死亡。 仅仅在100年前，西方人的预期寿命就缩短了大约25年。 这种真实的生命事实是由于许多儿童和年轻人过早地死于各种各样的原因造成的。 四分之一的儿童在五岁生日前死于感染； 年轻妇女经常死于分娩并发症； 甚至一个年轻的园丁，手被荆棘划伤，也可能因致命的血液中毒而丧命。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。 通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
在过去的一个世纪里，卫生和医疗保健极大地降低了生命早期和中期的死亡率，以至于现在大多数人去世的时间都晚得多，而且人口的整体年龄比以往任何时候都大。 全世界的预期寿命仍在增加。 在世界上的富裕国家，预期寿命每天延长五个小时或更长时间，而在许多正在迎头赶上的发展中国家，增长速度甚至更快。 今天，死亡的主要原因是衰老过程本身以及由此引起的各种疾病——无论是驱使细胞不受控制地增殖的癌症，还是与之相反的阿尔茨海默病，都会导致脑细胞过早死亡。
直到最近的1990年，人口统计学家还自信地预测，预期寿命持续增长的历史趋势将很快停止。 许多研究人员认为，衰老是固定的——这是一个被编程到我们生物学中的过程，导致了内置的死亡时间。
没有人预见到预期寿命的持续增长。 这让政治家和规划者感到惊讶。 科学家们仍在努力接受衰老不是固定的，平均寿命还没有达到极限的观念。 它们在变化并持续变化，其原因研究人员并不完全了解。 非常年老者的死亡率下降现在正在将人类的预期寿命推向未知领域。 如果关于人类衰老的普遍确定性已经崩溃，那么还剩下什么？ 科学实际上对衰老过程了解多少？
接受新想法并不总是容易的，因为科学家也是人，而且我们从小就对身体如何衰老抱有相当僵化的先入为主的观念。 几年前，当我和家人在非洲开车时，一只山羊跑到我们的车轮下，当场被撞死。 当我向我六岁的女儿解释刚刚发生的事情时，她问：“是小山羊还是老山羊？” 我很好奇她为什么要问。 “如果是老山羊，就没那么难过，因为它反正活不了多久了，”她回答说。 我印象深刻。 如果如此复杂的死亡态度在这么早就形成了，那么现代科学难以接受我们所认为的关于衰老的大部分知识都是错误的这一现实也就不足为奇了。
为了探索当前关于控制衰老的想法，让我们首先想象一个处于生命尽头的身体。 最后一口气呼出，死亡降临，生命结束。 此时此刻，身体的大部分细胞仍然活着。 他们没有意识到刚刚发生了什么，他们尽其所能地执行着维持生命的代谢功能——从周围环境中获取氧气和营养物质，并利用它们产生能量，为蛋白质（细胞的主要工作部件）和其他细胞成分的活动提供动力。
在不久之后，细胞会因缺氧而死亡。 随着它们的死亡，某种古老的事物将迎来它自己的静静的终结。 刚刚死去的身体中的每一个细胞，如果记录可用，都可以追溯其祖先，通过细胞分裂的连续链，追溯到大约四十亿年前，地球上最早的细胞生命形式的出现。
死亡是肯定的。 但是，至少您的一些细胞具有这种惊人的特性：它们被赋予了地球上可以达到的最接近永生的东西。 当您死亡时，只有极少数的细胞会将这种不朽的血统延续到未来——而且只有在您有孩子的情况下。 您的身体中只有一个细胞可以逃脱灭绝——精子或卵子——为了每个幸存的孩子。 婴儿出生、成长、成熟和繁殖，如此延续。
我们刚刚想象的场景不仅揭示了我们必死的身体，或者说“躯体”（由所有非生殖细胞组成）的命运，也揭示了我们所属的细胞谱系几乎奇迹般的不朽。 衰老科学的核心难题，以及由此产生的一切，是，为什么大多数生物都有必死的躯体？ 为什么进化没有导致我们所有的细胞都享有生殖谱系（或种系，以精子和卵子为代表）的明显永生？ 19世纪德国博物学家奥古斯特·魏斯曼首次认识到这个难题，我在1977年初冬夜里洗澡时突然想到了一个解决方案。 我认为，现在被称为一次性躯体理论的答案，在很大程度上解释了为什么不同物种的衰老方式不同。
我们为什么会这样衰老
要理解这个理论，最好考虑细胞和复杂生物体在努力生存时面临的挑战。 细胞一直都在受到损害——DNA发生突变，蛋白质受到破坏，高活性分子（称为自由基）破坏膜，等等。 生命依赖于遗传数据的不断复制和翻译，我们知道，处理所有这些事情的分子机制，尽管可能非常出色，但并非完美。 考虑到所有这些挑战，种系的不朽实际上是了不起的。
活细胞不断在破坏的威胁下运作，种系也不能幸免。 种系不会在错误灾难中消亡的原因，一方面与它高度精密的细胞自我维护和修复机制有关，另一方面，与它通过持续的竞争轮次摆脱更严重错误的能力有关。 精子的产生过量； 通常只有好的精子才能使卵子受精。 卵母细胞的产生数量远远超过排卵的数量； 严格的质量控制消除了那些不合格的细胞。 最后，如果错误逃过了所有这些检查，自然选择将为哪些个体最适合将其种系传递给后代提供最终仲裁者。
正如美国进化生物学家乔治·威廉姆斯所指出的那样，在从单个细胞（受精卵）中生长出一个复杂的身体这一看似奇迹般的壮举之后，仅仅无限期地维持身体的运转应该相对简单。 事实上，对于某些多细胞生物来说，没有衰老似乎是规律。 例如，淡水水螅表现出非凡的生存能力。 水螅不仅显然不会衰老，因为它随着年龄的增长，死亡率或生育能力没有增加，而且如果偶然被切成碎片，它似乎还能够从即使是很小的碎片中重新长出一个全新的身体。 水螅永葆青春的秘诀：很简单，种系细胞遍布全身。 如果不朽的种系无处不在，那么一个水螅个体能够无限期地生存下去，前提是它不会死于受伤或捕食者，这实际上就不足为奇了。
然而，在大多数多细胞动物中，种系仅存在于性腺组织中，在那里形成精子和卵子。 这种安排提供了巨大的优势。 在漫长的进化历史中，它解放了其他细胞类型，使其成为专家——神经细胞、肌肉细胞和肝细胞等等，这些细胞是任何复杂生物体（无论是三角龙还是人类）发育所必需的。
这种劳动分工对生物体如何衰老以及它们能活多久产生了深远的影响。 一旦专门细胞放弃了延续物种的角色，它们也就放弃了对永生的任何需求； 它们可以在身体通过种系将其遗传遗产传递给下一代后死亡。
最终的权衡
那么，这些专门细胞能存活多久？ 换句话说，我们和其他复杂生物体能活多久？ 对于任何给定的物种，答案都与它的祖先在进化过程中面临的环境威胁以及维持身体良好运转秩序的能量成本有很大关系。
到目前为止，绝大多数自然生物体都在相对年轻的时候死亡，原因是事故、捕食、感染或饥饿。 例如，野生小鼠处于非常危险的环境中。 它们很快就会被杀死——野生小鼠活到一周岁的情况很少见。 另一方面，蝙蝠更安全，因为它们会飞。
与此同时，身体的维护是昂贵的，而且资源通常是有限的。 在每日摄入的能量中，一部分可能用于生长，一部分用于体力劳动和运动，一部分用于繁殖。 一些能量可能会作为脂肪储存起来以抵御饥荒，但大部分能量会被消耗掉，仅仅是为了修复生物体存活的每一秒钟都会出现的无数缺陷。 这些稀缺资源的另一部分用于校对参与新蛋白质和其他必需分子持续合成的遗传密码。 还有一部分用于为清除分子碎片出路的耗能垃圾处理机制提供动力。
这就是一次性躯体理论的用武之地。 该理论认为，就像日常产品（例如汽车或外套）的人类制造商一样，进化中的物种必须做出权衡。 如果环境很可能在可预测的时间范围内带来死亡，那么投资于允许无限期生存是不划算的。 为了物种的生存，基因组基本上需要保持生物体的良好状态，并使其能够在该时间跨度内成功繁殖。
在生命的各个阶段，甚至到生命的尽头，身体都会尽最大努力生存——换句话说，它的程序不是为了衰老和死亡，而是为了生存。 但是，在自然选择的巨大压力下，物种最终将更高的优先级放在投资于生长和繁殖（物种的延续）上，而不是构建一个可能永远存在的身体。 因此，衰老是由各种形式的未修复分子和细胞损伤的逐渐终生积累驱动的。
因此，没有生物软件程序可以精确地指示何时死亡，但越来越多的证据表明，某些基因仍然可以影响我们活多久。 汤姆·约翰逊和迈克尔·克拉斯在研究微小的线虫时，在1980年代发现了一个对寿命有这种影响的基因。 研究人员恰如其分地命名为age-1的基因的突变使平均寿命延长了40％。 从那时起，许多实验室的研究人员发现了许多其他能够延长线虫寿命的基因，并且在其他动物（从果蝇到小鼠）中也发现了类似的突变。
延长寿命的基因主要改变生物体的新陈代谢，即生物体将能量用于身体功能的方式。 研究人员经常发现这些基因在胰岛素信号通路中发挥作用，胰岛素信号通路在代谢调节中起着关键作用。 构成该通路的分子相互作用级联反应，从字面上改变了数百个其他基因的整体活动水平，这些基因负责控制执行细胞维护和修复的所有复杂过程。 实际上，延长寿命似乎需要改变我们已知可以保护身体免受损伤积累的那些过程。
食物的供应量也会上下调节新陈代谢。 早在1930年代，研究人员就相当惊讶地发现，喂养不足的实验动物会延长它们的寿命。 再次，调节新陈代谢似乎对损伤积累的速度有影响，因为受到饮食限制的小鼠会增加一系列维护和修复系统的活动。 乍一看，食物短缺的动物应该花费更多而不是更少的能量来进行身体维护，这似乎很奇怪。 然而，饥荒时期是不适合繁殖的时期，一些证据表明，在饥荒期间，某些动物最好关闭生育能力，从而将其剩余能量预算的很大一部分转移到细胞维护上。
关于小鼠和人类
热量限制的概念及其据称延长寿命的能力引起了希望长寿的人们的关注。 然而，希望通过挨饿来延长寿命的人类应该注意到，这种机制不太可能对我们物种的成员起作用，因为我们缓慢的新陈代谢与已经测试过这种策略的生物体的新陈代谢大不相同。
寿命的显着延长确实在线虫、果蝇和小鼠身上实现了。 这些动物具有寿命短、快速燃烧的生物学特性，它们迫切需要以一种能够快速适应不断变化的环境的方式来管理它们的新陈代谢。 例如，在线虫中，对寿命的大多数显着影响是由于突变造成的，这些突变使线虫能够在发现自己处于恶劣环境并可能需要长途跋涉才能找到更好的生活条件时，将其发育转变为抗压形式。 无论如何，我们人类可能不具备改变自身代谢控制的相同灵活性。 当然，自愿限制饮食的人类会立即产生代谢影响，但只有时间——以及许多饥饿的岁月——才能证明这些影响是否对衰老过程，特别是对寿命有任何有益的影响。 然而，人类老年医学研究的目标始终是改善生命尽头的健康状况，而不是实现玛土撒拉式的寿命。
还有一件事也非常清楚：寿命更长的线虫、果蝇和小鼠仍然会经历衰老过程。 衰老之所以发生，是因为损伤仍在积累，并且随着时间的推移会导致身体健康功能的崩溃。 因此，如果我们希望我们的结局实际上更好，我们需要把目光投向别处。 特别是，我们需要专注于弄清楚如何安全地限制或逆转最终导致与年龄相关的虚弱、残疾和疾病的损伤积累。 这个目标代表着一个巨大的挑战，需要当今一些最苛刻的跨学科研究。
没有简单的答案
衰老是复杂的。 它影响身体的各个层面，从分子到细胞再到器官。 它还涉及多种分子和细胞损伤。 尽管一般来说，这种损伤会随着年龄的增长而积累，并且在某些细胞类型中比在其他细胞类型中发生得更慢（取决于修复系统的效率），但对任何给定细胞的损伤都是随机发生的，即使在个体中同一类型的两个细胞中，损伤程度也可能不同。 因此，所有个体都会衰老和死亡，但这个过程差异很大——更多地证实了衰老并非源于指定我们变得虚弱和死亡速度的遗传程序。 为了足够详细地了解衰老，以便以适当有针对性的方式进行干预，以阻止或减缓选定类型细胞的死亡，我们需要了解在细胞水平上驱动衰老过程的分子缺陷的性质。 在细胞无法再发挥作用之前，必须累积多少个缺陷？ 在给定器官中需要积累多少个缺陷细胞才能显示出疾病迹象？ 如果我们同意某些器官比其他器官更重要，那么我们如何实现必要的精确度？
可能可以通过改变细胞用来对抗损伤积累的重要机制来对抗衰老。 细胞应对过度磨损的一种方法是简单地杀死自己。 曾经，科学家们将这种细胞自杀过程（技术上称为细胞凋亡）视为衰老遵循遗传程序的证据。 在衰老组织中，细胞自我杀死的频率增加，这个过程确实会导致衰老。 但是我们现在知道，细胞凋亡主要充当一种生存机制，保护更大的身体免受可能引起麻烦的受损细胞的侵害，特别是那些已经恶变的细胞。
细胞凋亡在衰老器官中发生得更多，因为它们的细胞遭受了更多的损伤。 但是请记住，在自然界中，动物很少活到足够老。 细胞凋亡进化出来是为了处理年轻器官中受损的细胞，那时只需要消除的细胞会少得多。 如果死亡的细胞过多，器官就会衰竭或变得虚弱。 因此，细胞凋亡有好有坏——当它删除潜在危险的细胞时是好的，当它删除的细胞过多时是坏的。 自然界更关心年轻人的生存，而不是管理老年人的衰退，因此并非所有的细胞凋亡在我们的晚年都是绝对必要的。 在某些疾病（如中风）中，研究人员希望通过抑制损伤较轻的组织中的细胞凋亡，可以减少由此造成的细胞损失，从而帮助恢复。
能够正常繁殖的受损细胞可能会采取不那么极端的途径，而不是死亡，而是简单地停止分裂，这种命运被称为复制衰老。 50多年前，现在在加州大学旧金山分校的伦纳德·海弗利克发现，细胞倾向于分裂一定的次数（现在称为海弗利克极限），然后停止。 后来的工作表明，当保护染色体末端的帽状结构（或端粒）过度磨损时，它们通常会停止分裂。 但是，细胞衰老是如何发生的其他细节仍然不清楚。
然而，几年前，我的同事和我做出了一个令人兴奋的发现。 我们发现，每个细胞都有高度精密的分子电路，可以监测其DNA和能量形成单元（称为线粒体）中的损伤水平。 当损伤量超过某个阈值时，细胞会将自身锁定在一种状态，在这种状态下，它仍然可以在体内执行有用的功能，但永远无法再次分裂。 与细胞凋亡一样，自然界对年轻人生存的偏爱可能意味着并非所有这些锁定都是绝对必要的。 但是，如果要解开这些锁，从而恢复衰老细胞的某些分裂能力，而又不引发癌症的威胁，我们需要非常透彻地了解细胞衰老是如何工作的。
进行这项发现所需的苛刻科学需要一个多学科团队，包括分子生物学家、生物化学家、数学家和计算机科学家，以及用于对活细胞中的损伤进行成像的最先进的仪器。 这些发现可能会导致什么，我们尚不知道，但是通过此类研究，我们可以希望找到能够以全新的方式对抗与年龄相关的疾病的新药，从而缩短生命尽头经历的慢性病时期。 这种基础研究的难度意味着，这些药物可能需要数年甚至数十年的时间才能上市。
利用衰老科学来改善生命的终结是一个挑战，也许是医学科学迄今为止面临的最大挑战。 尽管长生不老药的推销者声称热量限制或膳食补充剂（如白藜芦醇）可以让我们活得更长，但解决方案不会轻易到来。 要应对这一挑战，将需要人类最大的智慧。 我相信我们能够并将开发出有针对性的疗法来缓解我们的晚年。 但是，当终结到来时，我们每个人——独自一人——都需要接受我们自己的必死性。 因此，更有理由关注生活——充分利用我们生命中的时间，因为没有任何灵丹妙药可以拯救我们。