抑郁症和其他情绪障碍通常缺乏明显病因。与许多复杂疾病一样，它们的出现是基因和生活环境以神秘的方式交织在一起的结果。然而，不那么神秘的是，这些疾病影响女性的频率大约是男性的两倍。
要理解如何以及为何如此，需要审视潜在的生物学因素——将人的基因构成和生活经历转化为疾病症状的大脑回路和激素。众所周知，童年时期的艰辛会增加个体患情绪障碍的风险，而这种易感性在激素波动期间会加剧。一个典型的例子是：女孩的抑郁症发病率在青春期飙升至男孩的两倍。
但情绪障碍并非总是出现在青春期。对于一部分患有情绪障碍的女性来说，症状首次出现在怀孕期间或之后。那么，到底是怎么回事呢？
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一些专家将延迟解释为“两次打击”现象：童年虐待或遗弃——甚至婴儿在子宫内发育之前父母的压力——可能会留下生物学印记。然而，这种脆弱性可能会在雷达下潜伏，直到第二次打击触发疾病，通常是在多年以后。对于某些人来说，第二次打击似乎是怀孕。
大约八年前，神经科学家凯瑟琳·莫里森和特蕾西·贝尔（现在都在马里兰大学）及其同事开始在女性和雌性小鼠身上探索这种可能性。由于情绪障碍是由多种因素和生活事件累积引起的，研究人员希望小鼠研究能够反映“生活的实际复杂性”，莫里森说。“但我们不想制造一只抑郁的小鼠。这有点不可能。”因此，他们专注于一个称为下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的神经内分泌回路，该回路产生激素皮质醇，以帮助身体应对压力。作为我们战斗或逃跑反应的一部分，皮质醇刺激血糖的产生，这有助于调动能量以应对压力，并将代谢资源从消化和生长转移开。早年逆境会使 HPA 轴失衡，而这种失衡是许多精神疾病的特征。
为了检验两次打击的想法，研究人员在青春期期间让雌性小鼠暴露于为期两周的各种压力源——白噪声、潮湿的垫料和捕食者气味等等。然后，他们在这些动物成年后诱发的压力发作期间测量了皮质酮（小鼠版本的皮质醇）。在怀孕之前，反应看起来还不错。与青春期未面临压力的对照组小鼠相比，当产后小鼠遭受压力情况（通过网状屏障与新生幼崽暂时分离）时，它们的母性本能反应迟钝，这可以通过测量它们朝笼子另一端的幼崽移动的距离来判断。这些小鼠产生的皮质醇也异常低。
研究小组在人类身上也看到了类似的模式：当产后六个月与婴儿分离进行测试时，遭受过早年逆境的女性的压力反应迟钝，并且对隔壁房间婴儿的哭声反应不如正常女性强烈。“她们似乎并不难过。她们似乎并不在意，”莫里森说。这些女性在产后抑郁症测试中的得分也更差。
基于这些2017 年的发现，马里兰大学研究小组于 2 月 11 日在《神经精神药理学》杂志上发表的一项研究，更深入地研究了生物学机制，这些机制可以解释青春期逆境如何为怀孕期间和之后情绪障碍的出现铺平道路。
研究人员再次让雌性小鼠在青春期暴露于压力情境，并在动物怀孕后期分析激素反应。他们检查了 HPA 组织，发现下丘脑中神经元簇存在异常。在受压孕鼠的脑细胞中，相对于未怀孕或未受压的动物，DNA 结构发生了变化，这种变化增加了某些区域的基因变得活跃的可能性。哪些特定基因受到影响，以及这些变化如何影响行为，目前尚不清楚。
但研究人员能够确定分子触发因素：一种叫做别孕烯醇酮的激素。这种激素在怀孕期间激增，似乎揭示了青春期遇到的逆境引起的大脑重编程。这种两次打击现象最强有力的证据来自一组在无法怀孕的小鼠（成年雄性）身上进行的实验。在青春期受到压力的雄性动物中，供应高水平的别孕烯醇酮再现了通常在怀孕雌性中看到的迟钝的 HPA 反应。因此，似乎同样的神经重编程“存在于雄性中”，莫里森说。但由于它们没有经历类似怀孕的激素波动，它们“永远不会受到第二次打击”。
约翰·霍普金斯大学医学院的生殖精神病学家劳伦·奥斯本（未参与这项新研究）说，这些发现可能有助于解释为什么在童年时期经历过困难的女性“更可能在怀孕期间抑郁，更可能患有产后抑郁症，也更可能患有围绝经期抑郁症”。“在所有这些情况下，如果别孕烯醇酮是早期生活逆境之上的‘第二次打击’，这可能有助于我们为此脆弱性提供生物学解释。”
这种激素也具有一些自相矛盾的特性。2019 年 3 月，美国食品和药物管理局批准了一种合成版本的别孕烯醇酮——品牌名为 Zulresso——作为首个快速治疗产后抑郁症的药物，产后抑郁症影响高达九分之一的新妈妈。
鉴于这项新研究表明别孕烯醇酮如何增加患情绪障碍的风险，使用这种妊娠期激素来治疗抑郁症似乎有悖常理。然而，莫里森解释说，女性在怀孕期间和产后的激素状态截然不同。分娩后一周左右，激素会急剧下降。她说，有些女性无法应对这种剧烈的变化，并开始出现表现为情绪障碍的症状。给她们服用别孕烯醇酮可能有助于减轻打击。
尽管 Zulresso 的批准是在几项成功的临床试验之后获得的，但《神经精神药理学》论文提出了这样一种可能性，即该药物可能在经历过童年艰辛的女性身上没有预期的效果。奥斯本认为，产后可能存在“对别孕烯醇酮的矛盾性不良反应”。到目前为止，在临床试验数据中尚未看到这种反应。但她说，“这是一种非常新的药物”。而且“关于我们如何给药以及谁是接受它的最佳人选，可能还有很多东西需要学习。”
塔夫茨大学的神经科学家杰米·马奎尔（Sage Therapeutics（Zulresso 的制造商）科学顾问委员会成员）表示，现在就治疗意义提出任何主张还为时过早，因为新数据来自小鼠。对她来说，这项研究的关键贡献是创建了一个小鼠模型，该模型将生理压力反应与女性抑郁症的已知风险因素联系起来。女性健康长期以来一直被低估，但马奎尔说，这些小鼠应该可以帮助研究人员进一步探索其情绪障碍的生物学基础，并发现发现高危患者的信号。