妮可·伯威尔小腿上开始出现一小片皮疹，那是她在2010年夏末与未婚夫去拉斯维加斯旅行结束时出现的。“我的腿上有一个超级、超级痒的地方，但又不像蚊子咬的那种。不隆起，也不是肿块。我无法让它停止瘙痒，”她说。于是当时40岁的伯威尔服用了非处方抗组胺药苯那君，并在开车四小时回加利福尼亚州克莱蒙特的路上睡着了。“它让我昏昏欲睡，”她说，但当她醒来时，瘙痒仍然存在。在接下来的一周里，皮疹扩大了，瘙痒也随之加剧，因此伯威尔去看了医生。“到那时，它已经蔓延到两条腿了。”在接下来的三年里，伯威尔将与一种恼人的、渗液的红色皮疹作斗争，这种皮疹在她身体上游走，覆盖了她的胳膊、腿、手、躯干和背部。但是，尽管皮疹很丑陋，但它对伯威尔的困扰远不及瘙痒。
“我完全被它占据了。我坐立不安；我无法集中注意力做任何事情。它让我感觉自己要疯了，”伯威尔说。她养成了一种日常习惯。在厨房设计师的工作结束后，她会回到装有空调的公寓，脱下衣服，服用两片苯那君，然后给自己调一杯波旁威士忌和健怡七喜。“我会回到家哭，因为它太痒了。”伯威尔手边常备冰袋，以帮助缓解瘙痒，以便入睡。
伯威尔并非孤例：据估计，五分之一的成年人在一生中会经历持续超过六周的瘙痒。慢性瘙痒可能源于多种疾病：如湿疹或牛皮癣等皮肤病、肾功能衰竭、疱疹或糖尿病引起的神经损伤、螨虫在皮肤中 burrowing、对药物的过敏反应，甚至怀孕。在最糟糕的情况下，瘙痒会导致严重的残疾，甚至使人产生自杀念头——这种想法肯定在伯威尔的脑海中闪过。然而，大多数医生仍然将其视为一种轻微的滋扰。“如果你没有瘙痒，那就不是问题，而且很难感同身受。我们才刚刚开始理解，瘙痒对很多人来说真的是一个巨大的问题，”马萨诸塞州总医院的皮肤科医生和瘙痒研究员伊森·勒纳说。
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“并非所有瘙痒都是一样的，”坦普尔大学的研究员吉尔·约西波维奇说。急性瘙痒具有重要的作用：作为一种哨兵，保护我们免受令人毛骨悚然的爬行动物和有毒植物的危害。但是直到最近，研究人员才对这种令人烦恼的感觉如何从皮肤刺激物中产生有所了解。像伯威尔这样的慢性瘙痒形式提出了更大的谜团。但最近，科学家们在理解这种疾病方面取得了重大进展，使他们更接近于开发治疗慢性瘙痒和急性瘙痒的方法。特别是，他们已经在皮肤神经末梢上发现了新的瘙痒原（引起瘙痒的物质）分子受体；这些受体检测瘙痒原的存在。新的发现还表明，神经系统的一部分专门用于瘙痒，它从皮肤外层一直延伸到更高级的大脑中心。
经典瘙痒
最广为人知的瘙痒形式是身体对简单蚊虫叮咬的反应。当害虫吸取食物后，它会在叮咬部位留下化学物质和蛋白质，我们的免疫系统会将其识别为异物，从而在叮咬部位产生反应。皮肤中的免疫细胞会释放细胞因子，这是一种微小的化学信使，会加剧反应。皮肤上首先感觉到的是瘙痒——刚好足以引起抓挠。反过来，抓挠会破坏表皮的保护性外层。然后，免疫细胞会释放出大量的组胺，一种主要的致痒化学物质，以及其他瘙痒原。组胺激活其在皮肤感觉神经末梢上的受体，从而触发熟悉的瘙痒感。真的是这样吗？组胺在瘙痒中的重要性似乎远低于研究人员长期以来的认知。
直到十年前，组胺受体仍然是唯一已知的瘙痒检测器，因此今天的抗组胺药仍然是治疗瘙痒的首选药物，以及用于抑制炎症的类固醇。但是研究人员长期以来一直怀疑，除组胺以外的其他化学物质必定会触发其他类型的瘙痒——主要是因为抗组胺药对许多患者没有帮助。勒纳说，抗组胺药对某些过敏反应有帮助，但对大多数慢性瘙痒无效。“医生会加大剂量，但只有当它使人昏昏欲睡时才有效。”伯威尔的经历就是如此：一位又一位医生开了类固醇，这导致她的体重迅速增加了20磅——而且还有一长串对抗瘙痒毫无作用的抗组胺药。“只有苯那君有帮助——而且只是因为它能让我平静下来，可以睡觉，”伯威尔说。为了找到新的瘙痒受体，科学家们追踪了已知会引发瘙痒但不涉及组胺的晦涩物质。
第一个发现是刺痒藤，一种在新奇商店出售的痒粉中用作成分的植物。“当你在皮肤中放入组胺时，它会引起纯粹的瘙痒感，”勒纳说。“但是如果你与湿疹患者交谈，他们会描述一种刺痛或灼烧感。那正是刺痒藤引起的感觉。”早在 20 世纪 50 年代，已故的瘙痒研究先驱沃尔特·雪莱就推测，刺痒藤的瘙痒因素是一种蛋白酶，他将其命名为 mucunain。2008 年，当勒纳发现 mucunain 激活了在皮肤和神经细胞中发现的一种受体：蛋白酶激活受体 2 (PAR2) 时，这一预感最终得到了证实。某些蛋白酶（包括 mucunain）可以剪掉 PAR2 蛋白的一小部分，从而激活受体。这一发现使人们重新认识到，蛋白酶及其产生的肽片段是 PAR2 和其他受体中瘙痒的关键介质。蛋白酶无处不在，包括在昆虫唾液和细菌分泌物中，这或许解释了为什么虫咬和感染会如此瘙痒。
寻找新瘙痒受体的第二个线索来自氯喹，一种旨在保护人们免受疟疾侵害的药物。具有讽刺意味的是，该药物可以预防疾病，但会引起瘙痒。这种副作用不会被抗组胺药缓解，导致许多高危非洲人拒绝氯喹，尽管它已成为研究人员研究瘙痒的宝贵工具。其中一位研究人员是当时在加州理工学院大卫·安德森实验室工作的董新中。2001 年，董发现了一类受未知化学物质激活的受体，称为 Mrgpr（Mas-related G-protein-coupled receptors，与 Mas 相关的 G 蛋白偶联受体）。一些 Mrgpr 仅在感觉神经元中发现，表明它们检测外部刺激，但具体是哪种刺激仍然是一个谜。
董将氯喹应用于含有 Mrgpr 的细胞，以测试 Mrgpr 是否可以充当未被发现的瘙痒受体。在 2009 年报告的研究中，现在约翰·霍普金斯大学的董和安德森创建了转基因小鼠，这些小鼠缺少在感觉细胞中发现的 Mrgpr 之一，一种被指定为 MrgprA3 的受体。“正常小鼠对氯喹治疗表现出强烈的抓挠反应，”董说，但缺乏 MrgprA3 的转基因小鼠则没有。“没有 MrgprA3，动物就感觉不到瘙痒。那是我们的突破点，”董说。Mrgpr 家族中的另外两种蛋白质也被发现对瘙痒原做出反应。
由于这两种古怪的化学物质，研究人员发现了自 20 世纪后半叶描述组胺受体以来，首次出现的一些新的瘙痒传感器。“但重点不是找到氯喹或刺痒藤的受体；重点实际上是找出是什么激活了慢性瘙痒情况下的这些非组胺瘙痒神经元，”加州大学伯克利分校的瘙痒研究员戴安娜·包蒂斯塔说。研究人员现在想要识别这些物质。“皮肤中可能只有少数分子可以开启 Mrgpr，找到它们将带来非常好的药物靶点和疗法，”勒纳说。
与疼痛的联系？
研究人员试图全面了解瘙痒的另一种方法是研究神经系统对瘙痒做出反应的方式——这不可避免地导致对疼痛原因的检查。早在 20 世纪 60 年代，科学家们就了解到，检测潜在有害刺激的各种疼痛感应神经元与其他感觉神经元不同。有些专门用于检测热，有些用于检测冷，还有些用于检测机械压力。但是瘙痒呢？疼痛感应神经元也感应瘙痒吗？或者是否存在专门的瘙痒感应神经元——如果是这样，是否不止一种？
“瘙痒和疼痛之间存在密切关系，”包蒂斯塔说。随着伤口愈合疼痛的消退，它会留下瘙痒，一些止痛药物也会如此。而抓挠的疼痛可以消除瘙痒。感官上的这种重叠使一些研究人员将疼痛和瘙痒归为一类。“有一种观点认为，较小的刺激——比如发痒的羊毛衫——会激活相同的受体和相同的传递疼痛的细胞，”包蒂斯塔说。这种观点认为，轻微的激活会引起瘙痒，而更强的刺激会产生疼痛。
然而，应用于皮肤的组胺或刺痒藤或氯喹不会引起疼痛。相反，在大多数情况下，疼痛刺激只会产生不同程度的疼痛，而不会产生瘙痒。而且疼痛感应神经元比皮肤（瘙痒的唯一感觉部位）深入得多。近年来，强度理论逐渐消失，大多数研究人员都认为瘙痒是由专门用于这种感觉的神经和受体传递的。此外，他们假设存在多种类型的瘙痒感应神经元，每种神经元检测不同的瘙痒刺激。“刺痒藤解决的真正问题是，是否像疼痛一样，存在不止一种瘙痒？”勒纳说。“答案是肯定的。”
然而，在 2003 年，德国和瑞典的研究人员对专门的瘙痒感应神经的存在提出了质疑，他们发现，对组胺做出反应的单个人类神经细胞也会被疼痛的热和辣椒素（赋予辣椒辛辣味的成分）激活。双重反应性表明，据称专门用于感应瘙痒的神经细胞包含辣椒素受体，辣椒素受体是一种称为瞬时受体电位香草酸受体 1 型 (TRPV1) 的疼痛感应神经元的标志。如果瘙痒神经元包含疼痛感应 TRPV1，它们怎么可能专门用于瘙痒呢？
加州大学旧金山分校的疼痛研究员艾伦·巴斯鲍姆发现，尽管 TRPV1 以疼痛受体而闻名，但它也是组胺引起的瘙痒所必需的，这表明 TRP 受体并不局限于检测疼痛刺激。组胺受体似乎与 TRPV1 协同工作，以帮助神经元传递称为动作电位的电神经冲动。但是，其他非组胺瘙痒剂使情况变得复杂，因为它们不是通过 TRPV1 起作用的。
与此同时，一生都在研究 TRP 受体的包蒂斯塔正在寻找传递非组胺瘙痒信号的分子。巴斯鲍姆发现 TRPV1 参与触发组胺瘙痒，这给了包蒂斯塔一个线索：或许其他相关的 TRP 受体也参与了其他类型的瘙痒。她专注于另一种疼痛感应受体 TRPA1，它检测炎症化学物质和芥末油，并发现它是氯喹介导的瘙痒所必需的。在 2009 年的一次会议上展示该发现后一小时内，包蒂斯塔接到了董的电话，两人立即决定合作。董和包蒂斯塔继续表明，TRPA1 和 MrgprA3 协同工作，使神经元对氯喹做出反应。“这一发现加强了关于不同类型瘙痒是由不同神经元群介导的观点，”包蒂斯塔说。它还为潜在的止痒治疗开辟了一条新途径。“TRPA1 是一个非常有吸引力的靶点，因为它对多种炎症性疾病（包括瘙痒）都很重要。如果我们能够以某种方式抑制 [人体中的] TRPA1，那将非常有用。
至此，无数的研究足以证明疼痛感应受体也参与了瘙痒的检测。但是，挥之不去的问题仍然是，单个感觉细胞是否专门传递瘙痒，或者疼痛感应细胞是否可以以某种方式同时传递两种类型的刺激。董在 2013 年的一项研究中解决了这个谜团。他的团队创建了转基因小鼠，他们选择性地杀死了假定的瘙痒特异性神经元：那些包含新描述的瘙痒受体 MrgprA3 的神经元。随着这些细胞的丧失，小鼠丧失了感知瘙痒的能力，而疼痛感觉仍然完好无损。
但是董仍然必须证明瘙痒传感器确实是为瘙痒保留的，并且不感应疼痛。通过巧妙地使用小鼠遗传学，董创造了在除拟议的瘙痒神经元之外的所有神经元中都缺乏 TRPV1 的小鼠。当研究人员用辣椒素（一种通常会引起疼痛的刺激）激活 TRPV1 时，小鼠只表现出瘙痒，而不是疼痛。这巩固了瘙痒特异性神经元的观点，并表明这些细胞使用了一些与疼痛感应神经相同的传感器。为什么？“大自然只是将分子重新用于两种感觉，”董说。
所有这些进展都来自于对支配皮肤的感觉神经元的研究。事实上，最新的研究表明，皮肤细胞本身也通过释放激活瘙痒感应神经的瘙痒原来参与产生瘙痒。瘙痒的复杂回路也延伸到脊髓，研究人员最近在脊髓中发现了专门用于瘙痒的神经元和信号分子。科学家们正在使用脑成像技术来更好地了解神经活动如何产生独特且非常恼人的瘙痒感。
至于伯威尔，她在 2013 年底终于摆脱了慢性瘙痒，当时她看了第 10 位医生——一位著名的皮肤科医生，他接诊患有顽固性、不明原因瘙痒的患者。他对她的背部进行了广泛的过敏斑贴试验，结果表明伯威尔对身体护理和清洁产品中发现的一种防腐剂过敏。“它在我使用的所有东西中都有，”她说。一旦她摆脱了这些东西，并开始使用经批准清单上的产品，皮疹和瘙痒就消失了。
伯威尔的案例说明了医学专业人员对瘙痒的误解程度：一个简单的测试揭示了一个简单的解决方案，但这发生在三年痛苦之后。它也突显了寻找根本原因的重要性——并揭示了为什么这种简单感觉的分子复杂性继续产生新的谜题。
机制：为什么要抓挠？
你感到瘙痒，别无选择：你必须抓挠。啊，真是甜蜜的解脱。瘙痒消退了——至少暂时是这样。为什么抓挠会让我们感觉更好？解脱来自中枢神经系统的活动。抓挠刺激脊髓中的神经末梢释放身体自身的止痛分子——内源性阿片类物质——现在人们认为它也可以抑制瘙痒。从脊髓开始，神经元发送信号来抑制一个叫做前扣带皮层的大脑区域，该区域会被瘙痒强烈激活；当这个区域平静下来时，感觉也会平静下来。“瘙痒和抓挠是独特地交织在一起的，”坦普尔大学的研究员吉尔·约西波维奇说。
抓挠的感觉并不特别令人愉快，但是当它缓解瘙痒时，感觉却非常令人愉悦。约西波维奇在 2013 年的一项研究中揭示了原因，该研究对受试者在抓挠急性瘙痒时的大脑进行了成像，发现它激活了大脑的奖励系统，而大脑的奖励系统在摄入滥用药物等其他事物时也会被点亮。
特别是，与快乐、渴望和动机相关的区域被激活，包括纹状体和前额叶皮层。在患有慢性瘙痒的人中，抓挠比健康受试者更强烈地激活奖励系统，这表明随着时间的推移，抓挠的奖励可能会被放大。这一发现暗示了抓挠的成瘾性，以及为什么我们在瘙痒出现时如此无力抵抗。约西波维奇说，慢性瘙痒会形成“瘙痒和抓挠的恶性循环，没有关闭开关”。对医生而言，最重要的是：“不要告诉患者不要抓挠。它太强大了，他们无法阻止它。”
为什么瘙痒如此强烈地促使我们耙抓受影响的区域？考虑一下抓挠的进化目的：瘙痒发出警告信号，抓挠会驱除入侵者并提醒免疫系统。“我们的祖先生活在一个非常容易引起瘙痒的世界，”约西波维奇说，一个充满瘙痒植物和虫子的世界，这些植物和虫子构成了真正的威胁。这种威胁解释了瘙痒的传染性。“当我们看到有人抓挠的信号时，我们也会开始抓挠，作为一种先发制人的打击，”约西波维奇说。——S.S.