大约二十年前，当我开始接受外科医生培训时，我渴望治疗肿瘤、胆结石、疝气以及所有其他手术刀可及的疾病。手术似乎是解决一些严重问题的直接方法。
2 型糖尿病不在其中。手术侧重于单个身体部位，但医生们知道，糖尿病同时损害多个器官，并且涉及到广泛的无法有效利用血糖调节激素——胰岛素。显然，这不是可以轻易切开或切除的东西。
但随后在 1999 年夏天的一个下午，我对糖尿病的看法以及我的职业生涯发生了根本性的转变。
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我刚从意大利搬到纽约市，在现在的西奈山伊坎医学院开始微创外科的专科医生培训。我在图书馆试图阅读有关胆胰分流术的一些技术方面的内容时，偶然发现了一些奇怪的事情。这种手术用于严重肥胖的人。它通过缩短食物通过肠道的路径，绕过吸收营养的部分，使他们减轻体重。这些患者中有许多患有 2 型糖尿病，这种疾病常伴随肥胖症。然而，让我震惊的是，手术后仅仅一个月，这些人的血糖水平就完全正常了。他们还没有减掉多少体重，他们饮食中没有卡路里或糖分的限制，并且他们没有服用任何糖尿病药物。尽管如此，他们中的大多数人在手术后多年仍未患糖尿病。
我真的感到困惑。一种手术怎么能解决教科书上说的是慢性、进行性和最终不可逆转的疾病中的血糖问题呢？糖尿病可以控制，但不应该消失。
为了找到解释，我绞尽脑汁，回想起小肠会产生刺激胰腺产生更多胰岛素的激素。手术对解剖结构的改变是否会以某种方式影响这些激素，从而恢复正常的葡萄糖代谢？或者肠道是否可能存在其他疾病机制，而手术能够纠正这些机制？如果是这样，手术可以用来治疗糖尿病，而了解手术如何产生这种效果也可能为糖尿病难以捉摸的病因提供线索。
当时，在 20 世纪 90 年代末，我们才意识到世界正处于一场疾病流行之中，这场疾病一直持续到今天。国际糖尿病联盟和世界卫生组织的最新估计表明，全球至少有 4.15 亿人患有这种疾病，预计到 2040 年，这一数字将攀升至约 6.5 亿。（这些人中有百分之九十患有 2 型糖尿病；其余的人患有另一种形式的疾病，即 1 型糖尿病，即胰腺根本无法产生足够的胰岛素。）找到病因和治愈方法可以挽救数百万人的生命。
经过一个因可能性而兴奋的失眠之夜后，我早上找到我的主管外科医生米歇尔·加格纳，提出了这个想法。他认为我有所发现。我们一起与我们的医学院官员联系，要求他们进行人体临床试验，看看手术是否比传统疗法更能改善糖尿病，即使是对那些不严重肥胖的人也是如此。我们的提案被拒绝了，不仅当时被拒绝了，而且在随后的几个月中也多次被拒绝。
这种拒绝令人失望，但或许并不令人惊讶。几个世纪以来，糖尿病一直通过饮食、药片和注射剂进行治疗。由于病因被认为是胰腺产生胰岛素的细胞的一些功能障碍，以及身体处理这种激素的方式，因此将人体切开并切除部分肠道作为补救措施，在当时一定被视为异端邪说和愚蠢的冒险。
二十年后，这种异端邪说开始变成普遍的智慧。
现在有数十项动物研究和至少 12 项涉及数百人的随机对照临床试验，这些试验探索了最初为减肥而开发的手术作为 2 型糖尿病的治疗方法。所有这些研究都表明，减少胃肠 (GI) 道的表面积对糖尿病的影响比任何其他现有疗法都更强大。而且这不仅仅是减肥的结果。在许多患者中，血糖水平在几周内恢复正常，远早于脂肪水平或体重开始下降。一般来说，大约 50% 的患者在手术后不再患糖尿病，有些人已经保持多年。其余的人表现出血糖控制的显著改善，并且可以大大减少对胰岛素或其他药物的依赖。
证据如此有力，以至于去年 45 个医学学会认可胃肠手术作为标准的糖尿病治疗选择，即使对于轻度肥胖的患者也是如此。此外，关于胃肠手术影响葡萄糖代谢的机制的知识正在启发人们开发针对小肠的非手术方法。
收集证据
在我惊人的图书馆发现后的几周内，当我们测试糖尿病患者手术的提案被拒绝时，我进一步深入医学文献，寻找可以支持我的案例的证据。我了解到，医生们已经观察到胃肠道手术后糖尿病的改善近一个世纪了。1925 年，《柳叶刀》杂志上的一篇文章描述了在一次治疗消化性溃疡的胃肠手术后，尿液中过量糖分的几乎一夜之间消失，这是糖尿病的症状。在 20 世纪 50 年代中期，胃肠手术成为治疗严重肥胖症的方法后，类似的观察变得更加普遍。在 20 世纪 80 年代和 90 年代，许多报告指出这种手术的抗糖尿病作用，其中包括东卡罗来纳大学外科医生沃尔特·波里斯及其同事的一项里程碑式的研究，该研究涉及 120 多名患者，并明确地题为“谁会想到？一项手术被证明是成人发病型糖尿病最有效的疗法。”
尽管有如此引人注目的观察结果，但手术并未被视为糖尿病本身的一种严肃疗法。一个主要的绊脚石是，对许多医生来说，术后体重减轻——而不是手术本身——似乎更有可能是造成积极影响的原因。
图片来源：Mesa Schumacher
其他研究人员在不同的动物模型中使用 DJB 和其他程序证实了这一发现。然后，在本世纪初，他们在人体中证明了这一点。在过去的十年中，至少进行了十二项随机临床试验，所有试验都显示出相似的结果。在其中一项研究中，罗马天主教大学的格尔特鲁德·明格罗内与我和其他同事一起表明，在 38 名患者手术五年后，超过 80% 的患者要么完全缓解了疾病，要么能够通过少量药物或单独通过饮食和锻炼来维持良好的血糖水平控制。克利夫兰诊所的菲利普·绍尔及其同事进行的另一项针对 96 名手术患者的试验数据显示，尽管约 45% 的患者在手术前需要胰岛素，但令人印象深刻的是，89% 的患者在手术五年后没有服用该药物。根据大型瑞典肥胖受试者研究，手术可能比标准治疗更能减少心脏病发作、中风和糖尿病相关死亡等疾病并发症。
这些程序的安全性与其他常用的手术（包括胆囊手术或子宫切除术）相比，效果良好，这些手术通常被认为是低风险干预措施。几项经济分析表明，手术费用（在美国，一个手术大约 20,000 美元到 25,000 美元）可能会在两到三年内被减少糖尿病药物和护理支出的费用所抵消。
肠道是最佳位置
为什么手术效果如此好？目前尚无人确定，但胃肠道已成为正常葡萄糖代谢和与糖尿病相关的机能障碍的关键因素。肠道至少通过五种方式发挥这种影响：通过激素、胆汁酸、将葡萄糖移出肠道的分子、生活在肠道内的微生物以及神经回路。
胃肠道的内壁包含专门的细胞，这些细胞通过释放激素来响应食物营养素和其他刺激。然后，这些物质刺激胰腺分泌胰岛素或影响饥饿感和饱腹感。通过手术改变胃肠道的解剖结构缩短了食物通过这些细胞的时间，减少了某些肠段的接触和刺激。这也意味着当食物到达随后的肠段时，有更多的食物可用。总体结果是某些激素水平升高，而另一些激素的分泌减少。
华盛顿大学的大卫·卡明斯的对人类患者进行的优雅研究表明，胃旁路手术抑制了循环中胃饥饿素的水平，胃饥饿素是一种诱导饥饿的激素，似乎也调节某些细胞吸收葡萄糖的方式。都柏林大学学院的卡雷尔·W·勒鲁和其他研究人员已经证明，一种称为 Roux-en-Y 胃旁路手术的肠道缩短手术和一些类似的手术提高了其他称为肠促胰素的激素水平，这些激素可以增加胰岛素的产生。
胆汁酸是另一种调节身体如何利用能量的分子，也受到胃肠道减肥手术的影响。许多人熟悉胆汁酸在消化食物中的作用，胆汁酸也进入血液并向各种器官和组织中的细胞受体发出信号。这些信号导致细胞加速利用脂质和葡萄糖。胃部手术可以提高循环胆汁酸水平，这有助于细胞从血液中获取葡萄糖。研究还表明，胆汁酸可以阻止称为巨噬细胞的免疫系统细胞在脂肪组织中积聚。巨噬细胞减少可以减轻炎症和胰岛素抵抗，这是肥胖症和 2 型糖尿病的标志。
手术还可以影响另一种导致糖尿病的机制：葡萄糖转运分子。在消化过程中，食物颗粒在肠道内分解，葡萄糖被提取出来。葡萄糖在这些转运分子的帮助下穿过肠道内壁并进入血液。这些分子需要高浓度的钠才能正常工作。但在某些类型的胃部手术中，携带食物的肠段会被重新定向以绕过它们的主要钠来源——胆汁和胰腺消化液。在没有钠的情况下，葡萄糖转运分子的活性会显著减慢，这反过来又通过减少餐后血糖峰值来改善血糖控制。
肠道中的微生物也可能发挥作用。胃肠道寄生着数万亿个微生物。某些物种帮助身体从食物中提取能量并产生减少炎症和胰岛素抵抗的化学物质。由于胃肠手术改变了肠道的酸度以及肠道内营养物质的数量和化学成分，因此它可以改变当地的微生物种群。哈佛医学院的李·卡普兰及其同事表明，这会影响代谢。他们首先给一组小鼠进行了胃旁路手术。几周后，研究人员将这些小鼠的肠道细菌种群移植到本地细菌已被清除的未手术小鼠体内。第二组小鼠被喂食高脂肪饮食。与接受未手术小鼠细菌移植的啮齿动物相比，它们的体重增加很少，并且代谢显着改善。
手术的另一个众所周知的效果是对影响代谢的神经回路的影响。例如，其中一个回路沿着称为迷走神经的神经在肠道和大脑之间运行。它使小肠能够感知摄入的微量营养素并告知大脑，而大脑反过来又抑制肝脏中的葡萄糖产生，从而降低整体血糖水平。多伦多大学的托尼·拉姆及其同事对啮齿动物进行的实验表明，胃肠道旁路手术增加了这种营养感知机制的活动。
最后，手术可能会去除肠道内一些可能导致糖尿病的活性胰岛素阻断机制。这种理论始于胰岛素刺激激素，肠促胰素。它们需要一个平衡物。如果不加以控制，肠促胰素会在每餐后用胰岛素淹没身体。当胰岛素潮汐清除血液中的葡萄糖时，所有人都会在饭后患上低血糖症（低血糖症）。由于人们在饭后不会经常进入低血糖昏迷状态，因此一定有什么东西在阻止肠促胰素的作用。但是，如果这种反机制过度夸大，实际上会抑制身体对胰岛素的反应——换句话说，它可能会导致 2 型糖尿病。这种我称之为“抗肠促胰素”的物质尚未最终确定，但嫌疑对象正在开始出现。
肠道激素，如生长抑素-28 和加兰宁，都会减少啮齿动物的胰岛素分泌。还有更多。2013 年，明格罗内及其同事从糖尿病小鼠的胃肠道的一段中提取出一组未鉴定的蛋白质。当将这些蛋白质注射到非糖尿病小鼠体内时，它们会引发严重的胰岛素抵抗。（当将这些蛋白质注射到实验室中生长的正常人体肌肉细胞中时，它们也会产生同样的效果。）我认为，胃旁路手术可以减少这些胰岛素阻断抗肠促胰素的数量或可用性，从而恢复身体的正常代谢平衡。
无论确切的机制是什么，这些和其他观察结果都指向糖尿病的胃肠道起源。由食物触发的肠道机制功能障碍也可能解释近年来全球范围内富含脂肪和碳水化合物的食物的增加，以及许多国家食物供应量的总体增加如何导致疾病流行。
抗糖尿病设备
但是，尽管手术可能是一种强有力的补救措施，但它永远不会成为解决广泛问题的群众解决方案。它需要医院、训练有素的工作人员以及在任何患者身上使用手术刀都伴随的风险。我们需要侵入性较小的疗法。至少已经有一种唾手可得：一种可以经由喉咙和胃插入肠道的小套管。
这个想法是覆盖十二指肠，即胃下方胃肠道的一部分。胆汁和胰液首先在这里与部分消化的食物混合，改变了所有继续向下进入肠道的物质的化学特性。因此，这一个关键点可以影响下游的胃肠道以及我描述的大部分葡萄糖控制机制。
在一系列实验中，我和我的同事通过插入一根柔性硅胶管，让营养物质流过这一部分，从而“隔离”了糖尿病大鼠的十二指肠。食物颗粒从未接触过十二指肠内壁细胞或与胆汁混合。血糖控制明显改善。但随后我们在管子上戳了洞，让营养物质泄漏出来。这种修改破坏了抗糖尿病的效果。
在人体中保护十二指肠的柔性塑料套管已经存在。它们被开发出来是为了模拟胃旁路手术的效果而无需手术，并且已在欧洲和南美洲获准用于临床。接受该手术的患者的糖尿病症状已得到显着改善。还有一种更新的方法，目前正在进行人体试验，医生将一个带有气球头的装置滑入喉咙并进入十二指肠。然后将气球充满热水以烧掉一些通常对营养物质做出反应的细胞。早期测试显示了 2 型糖尿病的有希望的结果，并且正在进行进一步的研究以证实该效果的长期持久性。
这并非医学史上第一次手术为其他类型的治疗方法铺平道路。甚至不是糖尿病的第一次。1889 年，奥斯卡·明科夫斯基通过切除狗的胰腺制造了糖尿病，这项工作提供了基本线索，促使弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特在 1921 年发现了胰岛素。近一个世纪后，手术的成功突出了胃肠道作为糖尿病疗法其他新方法的靶点，我希望这些方法将帮助患者达到甚至超过胰岛素注射的效果。