有些人会在梦中“表演”。他们的身体无法像正常人一样在快速眼动睡眠（REM睡眠，与做梦最相关的阶段）时发生麻痹。他们的身体可能会剧烈颤抖，模仿脑海中展开的场景。这种做梦的状态通常是未来更严重的健康问题的征兆。
研究表明，超过 80% 的快速眼动睡眠行为障碍 (RBD) 患者，会发展为某些神经退行性疾病，如帕金森病、多系统萎缩或路易体痴呆症。研究发现。RBD 患者的尸检显示，大脑深处被称为 α-突触核蛋白聚集体的蛋白质团块，聚集在调节快速眼动睡眠的区域。
即使潜在的诊断不是 RBD，患有神经退行性疾病的人也会遭受各种与睡眠相关的问题，包括失眠、睡眠中断和白天过度嗜睡。研究人员长期以来认为，这些紊乱是脑部病变的后果，而不是原因——要么是大脑睡眠区域退化的直接结果，要么是特定药物治疗方案的副作用，要么是其他诱因。但是，许多人现在怀疑这种关系可能更加复杂。睡眠障碍通常发生较早，有时甚至在各种神经退行性疾病的特征性症状出现前几十年。事实上，一些研究发现，睡眠障碍的程度预示着随后的认知能力下降或疾病。
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在《科学》杂志上个月发表的一篇综述中，圣路易斯华盛顿大学医学院的埃里克·穆西克和大卫·霍尔茨曼讨论了睡眠与神经退行性疾病之间存在联系的证据，以及身体时钟（昼夜节律）紊乱可能影响晚年疾病的机制。
失衡的起搏器
“昼夜节律”源自拉丁语，意为“大约一天”。在人类中，平均周期约为 24.2 小时。两个基因 CLOCK 和 BMAL1 产生蛋白质，这些蛋白质结合形成一个结构，该结构与 DNA 结合以控制其他基因的活动。这个内部时钟调节着大约 10% 的大约 20,000 个人类基因，协调着睡眠、进食、体温、激素水平和其他过程的节律。目标基因包括 Period 家族中的三个基因（PER1、PER2 和 PER3）和 Cryptochrome 家族中的两个基因（CRY1 和 CRY2），它们产生阻断 CLOCK 和 BMAL1 活动的蛋白质。这种反馈回路导致基因活动的振荡，从而驱动昼夜节律。
体内几乎每个细胞都携带这种机制，并且在大脑之外，细胞时钟控制着局部昼夜节律过程，特别是在心脏和肺部。但是，昼夜节律系统的核心是视交叉上核 (SCN)，它是位于大脑深处一个被称为下丘脑的较大结构内的针头大小的区域。SCN 充当中央起搏器，发送信号以保持所有其他时钟同步。它还控制着褪黑激素和皮质醇的水平，这两种激素对于睡眠-觉醒周期非常重要。SCN 接收来自周围环境的信号，其中最重要的是视网膜接收到的日光，它使 SCN 与 24 小时周期保持同步。
在 2011 年发表的一项研究中，加州大学旧金山分校的克里斯汀·亚菲及其同事使用活动记录法（佩戴类似手表的可记录身体活动的传感器）收集了 1,282 名健康老年妇女的昼夜节律数据。他们在五年后评估了参与者的认知功能，发现各种昼夜节律受损的测量值显着增加了轻度认知障碍（通常预示着阿尔茨海默病）或实际痴呆症的风险。
这项研究和关于 RBD 的研究不足以证明睡眠障碍会导致神经退行性疾病。与该疾病相关的蛋白质在临床症状出现前很多年就开始积累，并且它们积累的时间相对于睡眠障碍的发生时间仍然不确定。“总体问题是因果关系问题，”英国剑桥大学著名的神经退行性疾病研究员米歇尔·戈德特说。
更多细胞垃圾
关于因果关系的最好证据来自阿尔茨海默病的研究。霍尔茨曼的研究小组在 2009 年发表了一项研究，发现形成阿尔茨海默病斑块的肽——β-淀粉样蛋白，在清醒时水平更高——无论是在小鼠大脑中还是在人类脑脊液中。该研究小组还表明，剥夺小鼠的睡眠会增加淀粉样蛋白水平。给动物注入食欲素（一种在下丘脑中产生的促进清醒的肽）也会增加淀粉样蛋白，而注射一种阻断食欲素的药物则会降低淀粉样蛋白水平。然后，霍尔茨曼的团队使用经过基因改造以产生人类形式的蛋白质的小鼠（这种蛋白质经过化学处理以产生β-淀粉样蛋白）来研究对斑块形成的影响。他们发现，睡眠剥夺会增加斑块形成，而阻断食欲素会减少斑块。“这是第一个证据表明，如果你操纵睡眠/觉醒周期，这可能会在神经退行性疾病的病因中发挥作用，”霍尔茨曼说。
研究还表明，当淀粉样蛋白沉积物在动物和人体中堆积时，就会发生睡眠障碍。事实上，这可能是一条双向道路：神经退行性疾病可能会扰乱睡眠，而睡眠中断可能会在恶性循环中加剧神经退行性疾病。“换句话说，如果你睡眠不足，它会促进蛋白质聚集。然后，一旦发生聚集，就会使睡眠变得更糟，”霍尔茨曼说。
该领域的其他人士则更加谨慎。“我看不到任何证据表明[睡眠剥夺]会导致聚集，但它可能会影响聚集的速度，”戈德特说。
淀粉样蛋白的产生会随着神经活动而增加。由于大脑在慢波睡眠期间活动较少，因此研究人员认为肽的波动是由于大脑活动的变化引起的。2013 年的一项研究提出了睡眠可能影响淀粉样蛋白水平的另一种机制。罗切斯特大学的梅肯·内德加德及其同事描述了他们所谓的“类淋巴系统”，该系统将脑脊液导入大脑，并将间质液（以及 β-淀粉样蛋白）从大脑中冲出。他们发现在睡眠期间间质液的体积显着增加，从而导致“类淋巴流动”显着增加。他们提出“这种清除系统的失败会导致淀粉样蛋白斑块沉积和阿尔茨海默病进展”。他们还发现，注入小鼠大脑的β-淀粉样蛋白从睡眠小鼠的大脑中清除的速度更快。
睡眠障碍会影响健康并不是什么新鲜事，但睡眠/觉醒周期和昼夜节律虽然紧密相连，但却是不同的事物——而且关于昼夜节律紊乱对大脑健康的影响知之甚少。为了研究这个问题，穆西克和霍尔茨曼与宾夕法尼亚大学的加勒特·菲茨杰拉德合作，设计了缺少关键时钟基因的小鼠。他们删除了小鼠大脑中的 BMAL1，但仅在皮质和海马中，而保留了 SCN。这使得睡眠/觉醒周期保持完整，同时完全破坏了大脑大部分区域时钟基因活动的上升和下降。
小鼠逐渐出现病理迹象，包括突触（神经元之间的连接点）的损失、自由基损伤和炎症迹象。“小鼠出现了一种非常显着的神经炎症综合征，”穆西克说。“昼夜节律时钟基因显然在维持大脑方面发挥着重要作用。”
该团队还发现，防御自由基的基因活性降低，表明缺乏这种保护是造成损伤的主要原因，根据2013 年发表的研究。自由基损伤、炎症等过程都与神经退行性疾病有关。它们还会影响昼夜节律时钟，并受其影响，从而为昼夜节律紊乱和神经退行性疾病相互影响提供了潜在途径。“弄清楚这种机制可能是该领域最重要的下一步，”霍尔茨曼说。
一些小型基因研究发现，时钟基因突变会增加患阿尔茨海默病和帕金森病的风险，但这些发现需要在更大的研究中重复进行。“时钟基因的问题在于它们会影响对许多疾病的易感性，而且你可能永远不会患上阿尔茨海默病，因为你会患上其他疾病，”穆西克说。“对风险的影响可能相对较小，仅仅是因为还有很多其他因素，因此可能更难找到。”
昼夜节律对神经退行性疾病的影响也延伸到了亨廷顿病，该病是由单个基因的突变引起的。由于遗传一个基因副本可以确保一个人会患上亨廷顿病，因此研究人员能够在那些人出现症状之前，研究他们已知会患上这种疾病的人，然后跟踪他们的发病和进展情况。在去年发表的一项研究中，剑桥大学的神经科学家阿尔帕·拉扎尔及其同事发现，亨廷顿突变的无症状携带者的睡眠比健康对照组更加破碎，并且紊乱程度与年龄和遗传负担有关。“一个人越接近疾病的发生，他们就越有可能出现更严重的睡眠问题，”拉扎尔说。
剑桥大学的另一个研究小组，由詹妮弗·莫顿领导，已经表明，亨廷顿小鼠表现出昼夜节律紊乱，包括随着疾病进展而恶化的时钟基因活动紊乱。他们还表明，通过在睡前给它们服用镇静剂，在醒来时给它们服用兴奋剂来强制这些小鼠规律睡眠，可以减缓认知能力下降并恢复正常的时钟基因活动。这是否适用于人类还有待观察，但这些发现表明，仅仅改变睡眠/觉醒周期可能会减缓疾病的进展。可能的治疗策略包括一套简单的措施：暴露在明亮的光线下，并强制进行白天活动（如运动）以及在晚上补充褪黑激素。这些选项的组合已经进行了测试，结果好坏参半，还需要更多的研究。“每家诊所都应将这些非药物干预措施作为第一步，然后评估其疗效，”拉扎尔说，“然后考虑现有的药物方法，如食欲素[阻滞剂]或其他镇静剂。”
所有这些研究都不是以昼夜节律因素是神经退行性疾病的根本原因为基础的。“睡眠和昼夜节律紊乱可能被认为是可改变的风险因素，就像心脏病中的胆固醇一样，”穆西克说。“如果我们能够降低这种风险，并将疾病延缓几年，那么每年将有数百万人受到影响。”
开发直接针对昼夜节律的药物也可能成为现实。“我们认为，与其让人服用安眠药，不如开发一种能在分子水平上同步生物钟的药物。或者，我们能否开启生物钟机制的保护功能，使其持续保护我们的大脑，而不仅仅是在一天中的特定时间？”Musiek说道。“针对这些通路将是下一代疗法，而不仅仅是获得良好的睡眠。”
一种理想的药物必须权衡其益处与多种其他生物过程可能失调的可能性。“要弄清楚如何选择性地增强或抑制时钟基因的功能，以及如何在不影响其他生理结果的情况下将其转化为有利的结果，还需要一段时间，”马萨诸塞州总医院的运动障碍专家、神经学家Aleksandar Videnovic说。“在操纵昼夜节律系统时必须非常小心。”
为了取得进展，需要进行大型流行病学研究，以确定与睡眠障碍相关的神经退行性疾病的实际风险。这可能有助于在疾病早期识别出患者，以测试新的疗法。快速眼动睡眠行为障碍（RBD）可能很重要，因为它似乎可靠地导致一种特定的疾病。“毫无疑问，这将是研究的对象，因为在疾病确诊后采取行动可能已经太晚了，”Videnovic说。“疾病修饰疗法正在迅速涌现，一旦它们被开发出来，重要的是我们能够在一个最有可能成功的群体中研究它们。”
该领域还需要确定在早期患者中治疗睡眠障碍是否可以减缓疾病的进展。“我们没有干预数据，而这正是我们需要努力的方向，”宾夕法尼亚大学睡眠遗传学专家Allan Pack说。他说，除了争取更多时间外，针对睡眠或昼夜节律甚至可能增强正在开发的其他针对清除细胞垃圾的药物的效果。
“现在这个领域的愿景是，这将需要一种多管齐下的方法，”Musiek说。“我们还没有达到任何一种方法奏效的地步。但是一旦有一种方法奏效，我们就可以开始研究联合疗法了。”一种能保持分子钟同步的药物可以添加到其他疗法的混合物中，最终为那些顽固地抵抗大多数药物干预的疾病提供治疗方法。