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科学家现在认为，许多遗传疾病，从多囊肾病到某些形式的视网膜退化，最终都可以追溯到纤毛——细胞表面遍布的刚毛状、毛发状结构。
在12月1日《生物科学》杂志上发表的一篇综述文章中，马萨诸塞大学医学院的细胞生物学家乔治·B·威特曼强调了越来越多的证据表明，异常或缺失的纤毛可能导致多种人类疾病，被称为“纤毛病”。
“肾脏疾病和失明、多指、骨骼或四肢缩短、肥胖——事实证明，所有这些都归因于纤毛缺陷，”他说。专家补充说，在这些不同的疾病之间发现共同点可能最终帮助研究人员开发基于基因的疗法来对抗这些疾病。
乍一看，纤毛似乎相对无害。当它们在细胞外来回摆动时，所谓的运动纤毛的协调刷动调节附近的流体流动。但是几乎所有的人类细胞也都有一个主要的或非运动的纤毛，其功能更像分子天线。初级纤毛是一种内部动态结构，充满了蛋白质，这些蛋白质检测并向其细胞传递有关局部环境的重要信息。“信号传导机制集中在纤毛中，”威特曼说。“所有这些都在非常严格控制、受限的空间内。”
有效的细胞通讯对于发育中的胚胎尤为重要。如果分子天线出现故障，在早期阶段切断或扭曲信号，由此产生的沟通不畅可能会扰乱器官形成。因此，“当这些纤毛出现缺陷时，就会出现许多先天性疾病，”威特曼说。
最常见的纤毛病是多囊肾病（PKD），影响全球约 1250 万人。几乎所有患者都面临肾功能衰竭，因为多个充满液体的囊泡（囊肿）堵塞了他们的肾脏并阻止血液净化。 2000 年，威特曼所在的团队鉴定出一种基因，该基因负责绿藻纤毛的生长，并注意到它与一种小鼠基因几乎相同，当该基因缺陷时，会导致多囊肾病。
科学家后来了解到，同一基因的缺陷会导致纤毛畸形或缺失，这有助于在人类肾脏中形成危险的囊肿。当尿液流过肾脏的通道和腔室时，它会弯曲初级纤毛，初级纤毛就像流体流动的传感器。“如果你没有这些纤毛，你的肾脏就会出现这些囊肿，”纽约市西奈山医院综合肾癌项目主任凯坦·巴达尼说。
尽管科学家自 19 世纪末以来就已了解初级纤毛的存在，但威特曼的研究促使研究人员重新审视他们曾经认为用途极小的结构。“突然间，出现了一种想法，即初级纤毛是一个信号系统，你必须将特定的受体放入初级纤毛中以预防病理——在本例中，是多囊肾病，”未参与该研究的阿尔伯特·爱因斯坦医学院解剖学和结构生物学教授彼得·萨蒂尔说。“但后来事实证明，这并不是与初级纤毛受体相关的唯一病理。”
下一个出现的主要纤毛病是一大类与Hedgehog 信号通路相关的疾病，Hedgehog 信号通路是在胚胎发育过程中发生的一系列特定分子相互作用。研究人员发现，介导这种基本信号通路的受体和其他蛋白质集中在初级纤毛中——当这些纤毛不能正常形成时，Hedgehog 通路就会发生故障，并且它传递的信息最终会被扭曲。“整个神经系统都依赖于 Hedgehog 信号传导，”萨蒂尔说。“如果它出现问题，就会出现诸如大脑在头部外发育以及其他严重畸形之类的情况。”
后来，出现了更多的纤毛病。患有Bardet-Biedl 综合征的婴儿面临失明、肥胖和智力障碍。患有内脏反位的人，他们的许多主要器官以相反的方式形成——他们的心脏通常在胸腔的右侧——他们的病情要归功于畸形的纤毛。科学家怀疑，某些形式的视网膜退化（可能导致失明）也源于纤毛基因功能障碍，因为“眼睛的感光器实际上只是经过修饰的纤毛，”萨蒂尔说。
一种仍然是推测性的想法是，甚至某些癌症也可能与纤毛有关。“有一系列报告表明，初级纤毛在多种癌症中丢失，”萨蒂尔说。“某些癌症有可能最终被证明是纤毛病。”
至少对于多囊肾病，巴达尼乐观地认为，对初级纤毛的进一步研究可以为最终的基因疗法奠定基础。巴达尼说，传统的 PKD 治疗方法很少奏效，因此从源头上攻击肾脏疾病可能是未来治疗的最佳选择。“目前，每个患有肾脏疾病的人都会出现肾功能损害，”他说。“如果你可以通过靶向导致多囊肾病的机制来预防肾功能衰竭，也许你就可以预防最终死于这种疾病。”
同样，威特曼也看到了基于纤毛的基因疗法的未来，这种疗法可以在视网膜退化导致失明之前阻止它。“我认为我们可能可以用它来治疗，以恢复这些缺陷感光细胞的功能，”他说。
在我们开始看到靶向纤毛的基因疗法可能还需要一段时间。但更好地理解纤毛病背后的基础科学最终可能会带来临床回报。“你不能突然说，嘿，我们搞清楚了，”巴达尼说。“基础科学是一个漫长的过程——需要时间。”