肯·马丁从小在密歇根州的一个小农场长大，从记事起就一直在与自己身体的背叛作斗争。现年 50 岁的马丁出生时患有血友病，即使是小小的伤口也会让他几乎无法控制地出血。如果内部静脉或动脉受伤，血液会积聚在他皮肤下形成一个剧烈疼痛的球状肿胀。当这种情况发生在膝盖上时（这种情况经常发生），他必须拄着拐杖蹒跚而行，或者坐在轮椅上，直到出血缓慢停止。
更糟糕的是，马丁的身体给了他双重打击。人们患血友病是因为他们缺乏一种制造必需的凝血蛋白的基因，他们中的许多人定期输注这种缺失的分子，称为 VIII 因子。但是，如果马丁注射了 VIII 因子，他的免疫系统就会启动大量对抗疾病的抗体来对抗这种凝血蛋白，像清除传染性微生物一样将其清除。“我从未从任何含有 VIII 因子的治疗方案中受益，”马丁说，他已婚，有两个儿子，尽管身患疾病，但在汽车行业担任设计工程师并取得了成功的事业。马丁通过抬高和冰敷肿胀部位并休息来处理出血问题——以及“大量的耐心”，他说。在美国，大约有 20,000 人患有血友病，其中大约 30% 的马丁这种类型的人经历过类似的抗体攻击。
抗药物抗体的问题远远超出凝血障碍。ADAs（抗药物抗体的缩写）威胁着一些治疗癌症、心脏病和各种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的最新药物。这些被称为生物制剂的药物模仿天然蛋白质。这通常使它们比传统药物更有效：我们吞服的含有小分子合成化学物质的药丸。但是，由于我们的免疫系统旨在检测外来蛋白质，因此一些患者对生物制剂的反应就像它们是入侵细菌一样，这引发了药丸或片剂很少见的抗体攻击。结果是，生物制剂药物在发挥作用之前就被阻止或破坏。
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早期的生物制剂开发商认为，由于许多药物都是基于人类基因和蛋白质，因此人类免疫系统不会将它们视为外来物质。事实证明，这种想法过于乐观。当发生反应时，它们通常大到足以毁掉药物。随着生物制剂成为我们医疗武器库的重要组成部分，对这种反应的认识已转变为警惕。据 IMS 医疗信息研究所（一家研究公司）称，生物制剂在全球药物市场总额中所占的比例已从 2002 年的 11% 增长到 2017 年的 19% 到 20% 之间，制药公司还在不断生产更多生物制剂。“随着市场上和研发管道中生物制剂产品的爆炸式增长，我们非常关注这些药物的有效性和安全性，”美国食品和药物管理局负责监管治疗性蛋白质的部门主管艾米·罗森伯格说。
抗体反应可能是艾伯维的 Humira（一种治疗炎症性肠病、牛皮癣和类风湿性关节炎的生物制剂）在一些研究中对五分之一或更多的患者无效的可能原因。* 制药商辉瑞公司不得不撤回一种有希望的降胆固醇药物，一种名为 bococizumab 的生物制剂，此前已在超过 25,000 人身上进行了测试。该药物随着时间的推移失去了帮助患者的能力，在六项试验中，几乎一半接受药物治疗的人产生了 ADAs。布莱根妇女医院的心脏病专家保罗·里德克表示，抗体可能是药物失效的可能原因，他负责监督这些测试。
2016 年 10 月，阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的研究人员报告称，在全球 81 项临床试验中测试的生物抗癌药物中，超过一半产生了抗体，尽管他们无法确定这种活性是否总是会削弱药物的疗效。瑞士制药公司 F. Hoffmann-La Roche 最近停止开发一种成功治疗乳腺癌和肺肿瘤的蛋白质，因为它在初步人体研究中引发了 ADAs。
当这些药物失效时，它们给患者带来了沉重的代价，也使制药公司损失了数亿美元。因此，人们普遍感到担忧。2016 年，罗森伯格的机构呼吁制药商改进 ADA 检测技术，在临床试验之前和期间寻找抗体，并报告此类反应的发生率及其对药物疗效和患者安全的影响。“重要的是要获得我们以前没有要求过的证据，”罗森伯格说。
研究人员自己也在寻求耐受性——但不是针对失效的药物。他们正在设计方法，以使免疫系统对生物分子产生更大的耐受性。在一种受到广泛关注的方法中，免疫学家正在测试新的方法来“教导”免疫系统接受这些新的生物制剂，将它们视为正常物质，而不是不受欢迎的入侵者。其他生物技术公司正在将耐受性构建到治疗分子本身中，开发缺乏引发免疫警报特征的物质。事实上，其中一家公司正在使用抗体本身来开发抗体反应最小的药物。
区分敌友
Selecta Biosciences 是一家总部位于波士顿郊外的生物技术公司，它正在尝试基于对免疫系统如何区分应摧毁的病原体和必须保持不受干扰的人体细胞的新见解来培养耐受性。Selecta 最先进的疗法在临床试验中阻止了 ADA 反应，这些反应阻碍了一种治疗严重痛风（一种使人丧失行动能力的关节炎）的药物。该公司表示，该技术还在增强癌症和遗传疾病疗法的有效性方面显示出希望，这些疗法一直受到 ADAs 的抑制。
“我们已经找到了一种以非常特异性的方式操纵免疫系统的方法，”Selecta 的首席科学家 Takashi Kei Kishimoto 说。“这是免疫学家长期以来一直试图做的事情。”
Selecta 的技术起源于哈佛医学院 Ulrich Von Andrian 的实验室，他多年来一直在研究人体疾病防御者如何发出入侵感染性病原体的信号。在跟踪免疫系统细胞如何通过身体移动到感染部位后，他专注于树突状细胞，这些细胞似乎充当免疫系统军队的指挥官。它们负责发出针对入侵病原体的进攻信号。当树突状细胞遇到病毒或其他危险细菌时，它会将入侵者的独特片段（称为抗原）带入分布在全身的许多淋巴结之一。“我想研究淋巴结中发生了什么，以了解这种免疫监视的规则，”冯·安德里安说。
图片来源：梅萨·舒马赫
从 1994 年开始，冯·安德里安采用越来越强大的成像技术来跟踪小鼠研究中淋巴区室的细胞进出情况。他和他的同事们能够看到树突状细胞，就像接力赛跑运动员交换接力棒一样，将威胁病原体的抗原身份传递给其他称为 T 细胞的免疫系统成分。一旦被激活，T 细胞就会启动一系列对抗疾病的机制，包括抗体，以对抗不受欢迎的入侵者。
大约 10 年前，冯·安德里安的团队能够跟踪树突状细胞不仅如何启动免疫系统战争，而且如何阻止它们。研究人员正在研究雷帕霉素（一种可以抑制免疫活性的药物）如何通过树突状细胞的作用来做到这一点。他们将雷帕霉素与来自健康组织细胞的抗原结合，这种配对像往常一样被树突状细胞吸收。但这一次，细胞变得“致耐受性”，而不是积极对抗入侵者。它们诱导的 T 细胞不是被激活，而是通过阻止抗体的形成来实际增强耐受性。这些 T 细胞还可以抑制其他可能导致组织损伤性炎症的免疫系统活动。
由于树突状细胞的这种双重性质，冯·安德里安认为，如果他能找到一种可靠的方法来激发细胞的保护作用，那么这个过程可以抑制自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、多发性硬化症或 1 型糖尿病）的过度活跃的免疫反应。这些疾病都是由于免疫系统错误地攻击健康组织而导致的，这与 ADAs 对抗生物制剂的方式非常相似。
尽管冯·安德里安当时并不知道，但在附近的麻省理工学院，研究人员正在开发一种与树突状细胞沟通的方法——开启或关闭免疫反应。在生物工程师罗伯特·兰格的实验室中，科学家们正在设计纳米级可生物降解颗粒，大小与病毒差不多，可以构建这些颗粒以将抗癌药物通过血液输送到肿瘤部位。这些颗粒成为 Selecta 技术的种子。
冯·安德里安——曾被一些科学家邀请就颗粒商业化的风险投资进行咨询——意识到，由一种称为聚乳酸-共-乙醇酸的可溶性聚合物组成的纳米颗粒很可能可以构建成包含抗原标记并将其运送到淋巴结内的树突状细胞。但正是岸本提出了这种运输作用可以用于新方法的想法。“我突然想到[纳米颗粒]可以用来预防 ADAs，”他回忆道。
疫苗方法
科学家们已经成立了 Selecta，并正在研究合成疫苗颗粒，或 SVP。岸本的想法是将雷帕霉素和特定生物制剂的抗原组合插入 SVP 中。一旦注射到皮下或肌肉中，颗粒最终会进入淋巴结。在那里，它们将刺激树突状细胞产生大量的耐受性，形式为调节性 T 细胞，从而阻止产生针对公司研究人员与纳米颗粒结合的任何药物的抗体。
Selecta 通过解决血友病抗体问题来测试这一概念。研究人员给缺乏凝血因子的老鼠注射了含有雷帕霉素和 VIII 因子抗原的纳米颗粒。他们还给老鼠注射了 VIII 因子。根据 2015 年《美国国家科学院院刊》上发表的一篇论文，经过 10 周的治疗，这种治疗方法减少了 VIII 因子抗体的数量。（目前，该公司正在与研究人员合作开发一种用于凝血的基因疗法，该疗法将与纳米颗粒一起递送。）
Selecta 对 SVP 方法的价值感到满意，现在正将其目标对准痛风，这是一种特别痛苦的关节炎类型，如果不及时治疗，可能会侵蚀骨骼和关节组织。美国约有 800 万人患有这种疾病，这种疾病是由血液中尿酸水平过高并形成晶体引起的。它会损害血管和肾脏，严重病例可能致命。
有一种生物制剂痛风疗法，即一种合成版本的晶体降解酶，称为尿酸酶，这种酶存在于许多哺乳动物中。然而，人类不产生尿酸酶。因此，人类免疫系统将这种酶视为外来物质。略高于 40% 的接受尿酸酶治疗的人会产生 ADAs，从而中和药物的作用。
SVP 疗法的工作原理与 VIII 因子实验类似。纳米颗粒包含合成尿酸酶以及雷帕霉素，并前往树突状细胞以实现和平。2017 年夏季发表的一项针对痛风患者的早期研究报告称，每月给药一次的治疗方法将血液中的尿酸水平降低至几乎为零，而不会诱导抗体。“这是一种令人兴奋的方法，”统一服务大学的免疫学家大卫·W·斯科特说。“这尤其重要，因为它通过激活免疫系统自身的免疫抑制过程来发挥作用。”
斯科特与一位同事正在研究一种通过基因工程改造调节性 T 细胞来保护基于蛋白质的药物，从而避免 ADAs 的方法。在去年报告的一项实验中，这些实验室设计的 T 细胞阻止了健康供体血样以及血友病小鼠体内针对 VIII 因子的抗体。斯科特说，但商业产品可能还需要数年时间。
拒绝排斥反应
如果对抗性免疫反应无法被驯服，那么关于耐受性的另一个想法是设计不会首先引发反应的生物分子。血友病再次成为这种方法的目标疾病。Alnylam Pharmaceuticals 公司（位于马萨诸塞州剑桥市）正在开发一种基于 RNA 干扰或 RNAi 的血友病药物，这项发现于 2006 年获得了诺贝尔医学奖。发现它的科学家，马萨诸塞大学医学院的克雷格·梅洛和斯坦福大学医学院的安德鲁·法厄，了解到通过注射双链 RNA 小分子，他们可以干扰细胞发送以向其蛋白质工厂发出生产指令的较长 RNA 分子。结果，细胞停止制造某些蛋白质。
Alnylam 的首批药物之一是 Fitusiran，一种实验室制造的化学物质，可模拟 RNAi 分子的作用。Fitusiran 干扰的是一种关闭另一种称为凝血酶的关键凝血蛋白的蛋白质。敲除第一种蛋白质意味着体内有更多的凝血酶可用，这意味着更多的凝血和更少的血友病引起的出血。2017 年 7 月，在《新英格兰医学杂志》上，Alnylam 的科学家报告称，每月注射一次该药物可减少 25 名血友病患者在为期 20 个月的试验期间的出血事件。
Alnylam 的 Fitusiran 项目负责人 Akin Akinc 表示，RNAi 作为药物的免疫学价值在于，与蛋白质不同，基于 RNA 的药物通常不会引起抗药物抗体。如果一项更大的研究证明是成功的，该疗法可能会在 2020 年上市。Alnylam 还在制造一种 RNAi 分子，其目标与辉瑞公司陷入困境的降胆固醇药物（因频繁的 ADA 反应而被放弃的药物）相同，但不会引发抗体攻击。
抗体除了攻击入侵者外，还可以发挥其他作用，而它们的其他能力为它们造成的药物问题提供了不同的解决方案。例如，它们可以将两种蛋白质结合在一起。日本制药公司中外制药开始利用这一点来尝试治疗血友病，在这种情况下，是为了绕过 VIII 因子及其所有问题。VIII 因子在血友病治疗设计中备受关注，因为它是在称为凝血级联反应的化学链反应中的重要环节。它使另外两种蛋白质——IX 因子和 X 因子——结合在一起，这是形成血栓的关键步骤。但当然，它也可能吸引破坏性抗体。
研究人员设计了一种合成的人类样抗体，它就像一座化学桥梁，将 IX 因子和 X 因子连接在一起，从而消除了对 VIII 因子的需求。在这种作为药物的化身中，该抗体被称为 emicizumab。在去年报告的两项临床试验中，每周给药一次，以预防产生 VIII 因子抗体的血友病患者的出血事件。在成人中，该药物使出血事件减少了 87%。生物技术公司 Genentech 的 Gallia Levy 表示，在少数患者中确实出现了针对 emicizumab 的抗体，但这些 ADAs 显然并未干扰药物的有效性。Genentech 在罗氏收购了中外制药和基因泰克后，开始与中外制药共同开发该药物。该疗法并非完美：一些患者出现意外血栓，一名患者死于与药物无关的出血事件。即便如此，FDA 还是对该药物进行了优先审查，并于 2017 年 11 月批准了该药物。
“这可能是一个游戏规则改变者，”DMC 哈珀大学医院和密歇根儿童医院的血液学家迈克尔·卡拉汉说，他治疗了几位参加 emicizumab 试验的患者。（卡拉汉从基因泰克公司收取费用，与其他医生讨论该药物。）他的患者之一是肯·马丁。“马丁先生经历了一段非常漫长而充满挑战的挣扎，”卡拉汉说。“对他来说，这种药物已经改变了生活。”
马丁对此表示赞同。多年来，他一直记录着自己的出血情况。马丁说，在 2016 年 7 月参加 emicizumab 试验之前，他平均每年有 46 次出血事件。自从开始服用该药物以来，他只发生了三次。但他仍然感到疼痛。多年来血液积聚在他的关节中，以及炎症，使他的膝盖、脚踝、肘部和肩膀患上了严重的关节炎。他希望，如果易患 ADA 的患者在年轻时开始服用该药物，他们可能会避免此类问题。这一点尚未经过测试。但即使在现在这个阶段，马丁也很高兴找到了一种他的身体可以接受的疗法。“我非常幸运，”他说。
编者注：艾米·罗森伯格的隶属关系于 2017 年 12 月 22 日澄清，声明她领导的是美国 FDA 负责监管治疗性蛋白质的一个部门，而不是唯一一个部门。
*编者注（1/10/17）：印刷版文章中的这句话在发布后进行了编辑。在原文中，肠道疾病被错误地称为“肠易激综合征”。