Melanie See 的第一次奇怪症状发作始于 2005 年。突然她开始大量出汗。她迅速减掉了 10 磅。她从卧室走到沙发都感到头晕。她甚至在没有哺乳的情况下也开始分泌乳汁。经过一系列实验室检查，当时 45 岁的 See 被诊断出患有格雷夫斯病，这是一种自身免疫性疾病，会导致甲状腺激素激增。
三年后，当 See 的格雷夫斯病症状通过药物得到控制时，她的健康状况再次迅速恶化。她减掉了更多体重。她感到非常疲倦。她的医生诊断她患有乳糜泻，另一种自身免疫性疾病，在受影响的人群中，食用含麸质食物会引发这种疾病。然后在 2015 年，居住在北卡罗来纳州教堂山的 See 开始出现可怕的消化系统症状和肌肉疼痛。这一次她的医生们束手无策。“最初的诊断五花八门——血管炎、狼疮，我已经记不清所有了，”See 说。“我的验血结果显示有些问题，我在 2016 年 6 月做的肌肉活检也显示了问题，但我又不符合任何特定的病例。”
经过多次检查，See 又被诊断出患有第三种自身免疫性疾病：混合性结缔组织病，这是一种罕见的疾病，具有狼疮的一些特征。
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据估计，在患有这些疾病的人中，女性占了惊人的 78%，其中包括 See 的疾病，以及狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和其他疾病，在这些疾病中，身体的免疫系统错误地攻击自身的细胞和组织。自身免疫性疾病现在是 65 岁以下女性的第五大死因。
为什么女性比男性更容易受到自身免疫的困扰，长期以来一直是个谜，但研究人员开始缩小原因范围：性激素的不同影响、女性 X 染色体的影响，甚至是我们体内微生物群落的影响，这些微生物群落根据性别而以不同的方式发育。一些科学家认为，进化也可能在自身免疫中观察到的惊人差异中发挥作用。由于自身免疫在女性中更为常见，研究人员认为这可能是一种进化遗迹——免疫过度警惕可能通过提高成功怀孕的机会为女性带来生殖优势，即使这是以增加疾病风险为代价的。
多伦多大学的免疫学家 Shannon Dunn 说：“了解这些性别差异的潜在生物学原理非常重要。”“如果我们能够解开这个谜团，我们不仅能够更好地理解自身免疫性疾病是如何开始的，并找到新的干预方法，而且我们还将阐明人类在对感染、疫苗接种、损伤和癌症做出反应时的性别差异。”
激素模式
自身免疫性疾病负担严重不均并不是一个新的观察结果。早在一个多世纪前，当医生们首次开始诊断这些疾病时，他们就注意到女性比男性更容易患上此类疾病。但那时医生们倾向于将个体自身免疫性疾病视为具有各自独特原因的不同实体。他们很少意识到这些疾病可能在根本上是相互关联的，并且出于这些共同的生物学原因，它们可能更频繁地影响女性。
一切都在 1990 年代初期发生了变化，当时科学家们发现一些自身免疫性疾病具有共同的生物学机制。其中，研究人员发现，被称为 CD4+ T 辅助细胞的免疫细胞参与了类风湿性关节炎、多发性硬化症和 1 型糖尿病。1991 年，一位名叫 Virginia Ladd 的狼疮女性在发现她的家人中有许多成员都患有自身免疫性疾病后，创立了美国自身免疫相关疾病协会，这表明存在共同的遗传。
一旦研究人员开始将自身免疫性疾病视为一个集合，他们就开始注意到有趣的模式。其中之一是，其中一些疾病在女性的关键人生转变后出现。（几乎所有这些研究都涉及顺性别女性。）例如，狼疮和多发性硬化症往往在生育年龄首次出现。其他疾病，如类风湿性关节炎，最常见于更年期后出现。妊娠期间也可能发生重大的自身免疫变化：类风湿性关节炎、多发性硬化症和格雷夫斯病女性的症状在妊娠期间通常会减轻，而狼疮女性的症状通常会加重。
青春期、妊娠和更年期这些转变有什么共同之处？它们都涉及雌激素、孕酮和睾酮激素的重大变化。例如，雌激素水平在青春期和妊娠期间会升高。梅奥诊所（位于佛罗里达州杰克逊维尔）的微生物学家和免疫学家 DeLisa Fairweather 说，现在很清楚，尽管存在例外，但许多自身免疫性疾病“是由雌激素驱动的”。事实上，口服避孕药和激素替代疗法都会向体内添加雌激素，这两种方法都与狼疮风险增加有关。
雌激素与其他性激素一样，直接影响许多参与免疫的基因的表达。例如，它附着并开启编码干扰素 γ 的基因，干扰素 γ 是一种协调针对病原体的免疫反应的化学物质，但也可能加剧自身免疫反应。雌激素还会激活 B 细胞，B 细胞产生抗体，抗体是标记和攻击外来物质的蛋白质。但有些抗体，称为自身抗体，会攻击身体产生的细胞。
在妊娠中起关键作用的激素，如孕酮，也具有显着的免疫影响。许多关键的免疫细胞，包括 T 细胞和巨噬细胞，其表面都具有孕酮受体。当孕酮与这些受体结合时，它会将身体转向一种有利于产生抗体和自身抗体的免疫反应。这种反应被称为 Th2 免疫反应，代表 2 型 T 辅助细胞。它与 Th1 免疫反应形成对比，Th1 免疫反应使身体远离抗体制造，转而激活直接攻击其他细胞的细胞。
妊娠期间孕酮的升高可以解释为什么类风湿性关节炎和多发性硬化症的症状在女性怀孕时通常会减轻——这些疾病是由 Th1 而不是 Th2 免疫反应驱动的，因此孕酮引起的转变减轻了它们的免疫负担。但“多发性硬化症女性在分娩后不久复发的风险要高得多。这与性激素的急剧变化和减少有关，”波士顿布莱根妇女医院的神经科医生 Tanuja Chitnis 说。
睾酮，女性也会产生，但程度不如男性，是自身免疫的另一个重要激素。B 细胞和 T 细胞表面存在睾酮受体，这种激素在很大程度上具有免疫抑制作用。它可以降低免疫细胞的反应，包括中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞——这可能是男性自身免疫性疾病发病率较低的原因之一。研究发现，患有多发性硬化症的男性通常睾酮水平低于正常水平，而因性腺功能减退症而导致睾酮水平低的男性患狼疮和类风湿性关节炎的风险增加。
所有这些性激素也会影响关键免疫基因的表达。1997 年，一个芬兰和德国科学家组成的联盟发现了一个在自身免疫中起关键作用的基因。他们将这个基因命名为AIRE，代表“自身免疫调节因子”，它在胸腺细胞中表达，胸腺是制造 T 细胞的器官。AIRE 确保关键的身体蛋白质被展示给发育中的 T 细胞，这些接触教会 T 细胞这些蛋白质是朋友，而不是敌人。部分也归功于 AIRE，开始攻击这些友好蛋白质的 T 细胞在胸腺中被摧毁，然后才能释放到身体的其他部位，在那里它们可能会造成损害。
毫不奇怪，AIRE 缺失或突变的人更可能患上某些自身免疫性疾病。Dunn 说，那是因为应该被消除的 T 细胞没有被消除，“它们最终会进入你的身体并引起自身免疫性疾病。”
事实证明，AIRE 的活性——以及其他类似基因的活性——部分受性激素控制。在 2016 年的一项研究中，巴黎索邦大学的研究人员表明，在小鼠中，雌激素和孕酮会降低 AIRE 的表达，这意味着它们导致其编码的蛋白质产生量减少，而睾酮则确保产生更多的 AIRE 蛋白。研究人员还发现，青春期后，女性往往比男性产生更少的 AIRE，这可能是因为性激素的影响。AIRE 越少意味着更多的自身反应性 T 细胞可以从胸腺中逃逸并引起自身免疫性疾病。
然而，尽管性激素发挥着重要作用，但它们不可能是全部原因。自身免疫性疾病，包括狼疮和多发性硬化症，有时会在儿童时期发生，在雌激素和孕酮等激素在青春期激增之前。这意味着必须有其他过程参与其中。为了找到它们，一些研究人员正在研究男性和女性之间在出生前就出现的一个主要差异：第二条 X 染色体的存在或缺失。
X 因素
生物学教条认为女性有两条 X 染色体，但在胚胎发育的早期，每条细胞中的一个副本都会在称为 X 失活的过程中被关闭。多余的 X 染色体变成一个黑暗、畸形的团块，在每个细胞谱系中静默地持续存在。这种关闭确保身体不会表达比应有的更多的 X 连锁基因。但近年来，科学家们发现 X 失活的发生方式与他们想象的不同。研究表明，在据称失活的 X 染色体上，至少有 15% 的基因仍然处于开启状态，这基本上意味着，与男性相比，这些基因告诉女性的身体产生两倍量的某些蛋白质。例如，在患有狼疮的女性中，一些基因在两个 X 副本上都处于活跃状态，并且这种更高的活性与疾病的严重程度相关：患病较重的狼疮患者比患病较轻的女性具有更活跃的 X 连锁基因。
事实上，许多 X 连锁基因已直接与自身免疫性疾病联系起来。其中之一是 toll 样受体 7（或 TLR-7）的基因，TLR-7 是一种与自身免疫性疾病有关的蛋白质，如狼疮、多肌炎、硬皮病和干燥综合征。TLR-7 的工作是识别病原体并提醒其他免疫细胞它们的存在；它还会增加称为干扰素的炎症性免疫化学物质的产生，这会加剧自身免疫反应。在据称失活的女性 X 染色体上经常被激活的另一个基因是 TASL，它也会增加干扰素的产生，以至于女性至少产生两倍量的蛋白质，俄克拉荷马大学健康科学中心的医师科学家 Hal Scofield 说，他研究 X 失活在自身免疫性疾病中的作用。
最近，科学家们发现了关于 X 失活的一些奇怪之处，这也支持了它在自身免疫中的作用。女性的失活 X 染色体在 T 细胞和 B 细胞中以一种特别奇怪的方式维持，这些细胞积极参与免疫反应。2019 年，宾夕法尼亚大学的生物医学科学家 Montserrat Anguera 和她的同事观察到，当雌性小鼠的年轻免疫细胞成熟时，覆盖和失活其第二条 X 染色体的细胞机制会发生显着的动态变化，这可能使这些细胞中的 X 连锁基因更容易在应该关闭时被开启。Anguera 说，这是一个“疯狂的发现”。
没有人认为女性的免疫细胞在 X 失活方面与其他细胞有任何不同，但事实证明它们确实不同——其方式可能直接影响自身免疫的风险。2021 年 6 月，Anguera 和她的团队发现，患有狼疮的女孩和女性的 B 细胞逃避了正常的 X 失活细胞机制，这可能使这些细胞产生比它们应该产生的更多的 X 连锁蛋白质。
X 染色体数量异常的人会发生什么也表明了它们在自身免疫中的重要作用。例如，患有克莱恩费尔特综合征的男性，除了 Y 染色体外，还有两条 X 染色体，他们患狼疮的可能性是其他男性的 14 倍。同样，患有三体 X 综合征的女性，她们有三条 X 染色体，患狼疮和干燥综合征的可能性分别是其他女性的 2.5 倍和 2.9 倍。
为什么女性的身体会有这些奇怪的机制来增加疾病的风险？通常随着时间的推移，进化会消除那些使物种更难繁殖和繁荣的过程，而 X 连锁自身免疫肯定会阻碍繁荣。这种悖论向进化生物学家表明，这种现象也可能提供一些显着的好处。
在 2019 年发表在《遗传学趋势》杂志上的一篇论文中，亚利桑那州立大学的计算和进化生物学家 Melissa Wilson 和她的同事概述了他们的妊娠补偿假说，该假说部分基于进化观察。胎盘（一种在妊娠期间为胎儿提供氧气和营养的器官）的进化与哺乳动物进化出性染色体同时发生，并且也与 X 染色体上突然增加更多基因同时发生。这三个发展可能都相关。
在妊娠期间，女性必须容忍胎儿的生长，其中一半的 DNA 是外来的，因为它来自父亲。这种外来来源产生了免疫系统通常会攻击的细胞。女性还必须容忍胎盘，胎盘是由胎儿产生的。Wilson 说，也许 X 连锁基因和不完全 X 失活的进化方式是，女性的身体可以灵活地应对妊娠奇怪的新免疫需求。在妊娠期间，免疫力以动态方式转变：在妊娠早期，某些健康的免疫反应会增强，这有助于胎盘生长新的血管；在妊娠中期，免疫力会降低。然后在临产前，免疫反应和炎症再次增加。
其他观察结果与妊娠补偿假说的预测相符。例如，与数百年前相比，今天的女性一生中怀孕的时间比例要小得多，这意味着女性的免疫系统不像过去那样经常受到抑制。这可能有助于解释为什么自身免疫性疾病在今天的女性中不断增加，以及为什么它们在过去不是那么大的负担。虽然验证这一假说需要更多的研究，但 Wilson 说，胎盘形成和妊娠可能对塑造母亲的免疫系统至关重要，这反过来可能表明为什么我们在疾病中存在这些性别差异。换句话说，自身免疫可能是女性生育孩子所需的复杂免疫反应的不幸副产品。
肠道决定一切
人体内的一切并非都由基因决定——远非如此。一个同卵双胞胎可能会患上自身免疫性疾病，而另一个拥有相同基因组的双胞胎则不会。环境是谜题的重要组成部分。目前尚不清楚哪些外部暴露可能最重要，但研究开始暗示微生物感染、内分泌干扰物等化学物质、吸烟、饮食、压力和生活在肠道中的“良好”共生细菌。
一些有趣的动物研究表明，肠道细菌——统称为肠道微生物组——是自身免疫疾病风险过高的驱动因素。多伦多大学的免疫学家和生物物理学家 Jayne Danska 花费了她的大部分职业生涯试图了解性别与自身免疫性疾病遗传学之间的关系——本质上是，增加自身免疫风险的基因是否对男性和女性产生不同的影响。但在 2012 年，她做了一个偶然的发现，开启了她在一个令人惊讶的新方向上的工作。“科学的格言之一是，你会发现你没有寻找到的最好的东西，”她说。
Danska 和她的团队试图寻找 1 型糖尿病的风险基因，1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其中身体会攻击胰腺中产生胰岛素的 β 细胞。他们使用了一种称为非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠的实验室培育的小鼠类型。这些小鼠是人类疾病的良好模型，但有一个显着的例外：男性和女性患 1 型糖尿病的可能性相同——它是少数几种主要不影响女性的自身免疫性疾病之一——但在 NOD 小鼠中，该疾病在雌性中发生的可能性是雄性的两倍。
Danska 知道环境因素有时会与基因相互作用，她一直在研究肠道细菌作为一种风险因素。她开始想知道，在她的老鼠中，肠道细菌的差异是否可能与倾斜的糖尿病比例有关。为了找出答案，她和她的同事在无菌环境中培育了一部分 NOD 小鼠，这种环境没有细菌和病毒，包括通常存在于肠道中的共生细菌。
那时 Danska 做了她的第一个令人惊讶的发现。当她观察有多少无菌动物成年后患上糖尿病时，“性别差异完全消失了，”她回忆说。雄性突然和雌性一样容易患上糖尿病。“这是一个我们没有预料到的巨大发现。我简直不敢相信这是真的。”
但重复实验显示了相同的效果。然后更多的工作带来了更多的惊喜。研究人员从成年雄性 NOD 小鼠身上取出细菌，并将它们放入尚未患上糖尿病的幼年雌性 NOD 小鼠体内。然后，雌性小鼠长大成健康的成年小鼠，没有患病。
Danska 的研究结果于 2013 年发表在《科学》杂志上，它提供了第一个证据，证明“肠道中的微生物可以影响女性偏向的自身免疫，”德国明斯特大学的风湿病学家和临床免疫学家 Martin Kriegel 说。他说，这是一个重要的发现，科学家们仍在努力理解。
目前尚无人知晓为什么雄性肠道微生物似乎具有保护作用。不过，Danska 和她的团队已经确定，睾酮至关重要：当他们从无菌 NOD 小鼠身上抽血时，他们发现易患糖尿病的雄性小鼠的循环睾酮水平低于通常富含微生物的雄性小鼠。当雌性小鼠被来自雄性小鼠的微生物定植并显然受到保护免受疾病侵害时，它们的循环睾酮水平高于通常具有微生物的雌性小鼠。
所有这些都表明，雄性微生物中存在某种东西，可以增加睾酮并具有保护作用。当 Danska 和她的同事从雄性小鼠身上取出肠道微生物并将它们放入雌性小鼠的肠道中，然后阻止它们体内的睾酮信号传导时，它们再次面临 1 型糖尿病风险增加的风险。这些发现与男性狼疮研究的结果一致，表明睾酮受到抑制似乎会增加他们患该疾病的风险。（这项研究也与一种雌性特别容易患狼疮的小鼠品系的研究结果一致。南卡罗来纳医科大学的科学家在 2020 年《免疫学杂志》上报道，从这些雌性啮齿动物身上去除肠道细菌会降低它们的风险。）
目前尚不清楚微生物如何调节睾酮，反之亦然。Danska 的研究表明，共生微生物的组成在青春期前后在雄性和雌性小鼠中发生分歧，因此似乎在那个时候细菌发生了一些变化。这甚至可以解释为什么人群中 1 型糖尿病的患病率没有太大的性别差异；该疾病通常在青春期前发生，在微生物有机会根据性别塑造风险之前。Kriegel 说，微生物可能受到青春期性激素突然涌入的影响，但这几乎可以肯定是“双向道路”——微生物对性激素做出反应，性激素也对微生物做出反应。
迈向更好的平衡
当然，小鼠不是人。但 Danska 认为，她的发现对于偏向女性的自身免疫性疾病具有重要意义。也许女性中的一些肠道细菌在自身免疫的发展中至关重要。如果是这样， tinkering 与肠道微生物群可能会使我们能够阻止疾病。
Danska 和 Kriegel 希望有可能为自身免疫性疾病高风险女性开发有针对性的基于微生物的疗法——这些疗法可以以保护性方式塑造微生物组。其他研究人员正在研究调整性激素信号传导以降低风险的方法。科学家们越了解女性为何易受伤害，就越有可能在疾病发生前进行干预。
鉴于 X 染色体、女性性激素和女性肠道细菌似乎都增加了自身免疫的风险，这可能看起来好像生物学以某种方式与女性作对。但这种自身免疫负担也可以从另一个角度来看：作为女性对我们物种生存重要性的反映。Danska 说：“从免疫学的角度来看，女性必须做各种绝对非凡的事情，而男性则不需要做。”自身免疫可能是女性身体为其活力付出的代价——但至少这是一个科学最终可能能够消除的负担。