去年年初，纽约市的儿童医院不得不转型以应对灾难性的 COVID-19 疫情。“我们都不得不快速学习——或者说是半学习——如何照顾成年人，”阿尔伯特·爱因斯坦医学院病毒学实验室主任、儿科传染病医生贝琪·赫罗德说。原因是：当全市的医院都挤满了病人时，儿科病房却相对安静。儿童不知何故免受了这种疾病最糟糕的影响。
美国疾病控制与预防中心从全国各地的医院收集的数据表明，18 岁以下的人群在 COVID-19 住院病例中所占比例不到 2%，在 2020 年 3 月至 2021 年 8 月下旬期间，共有 3,649 名儿童住院。有些儿童确实病情严重，美国已有 420 多人死亡，但大多数重病患者都是成年人——这种趋势在世界许多地方都得到了证实。
这使得 SARS-CoV-2 有些反常。对于大多数其他病毒，从流感到呼吸道合胞病毒，幼儿和老年人通常是最脆弱的；按年龄划分的不良结果风险可以用 U 形曲线表示。但对于 COVID-19，这条曲线的年轻一端在很大程度上被截断了。“这绝对是了不起的”，马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的传染病医生卡夫萨尔·塔拉特说。“这次疫情为数不多的亮点之一是儿童相对幸免。”
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然而，免疫学家对这种现象并不完全感到惊讶。对于其他病毒，成年人具有经验优势。通过先前的感染或疫苗接种，他们的免疫系统已经过训练，可以应对类似病原体。SARS-CoV-2 的新颖性拉平了竞争环境，并表明儿童天生更擅长控制病毒感染。“我们总是认为儿童是细菌工厂，”纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家和遗传学家杜桑·博古诺维奇说。但这并不是因为他们的免疫系统无效；他说，只是他们缺乏经验。
研究开始揭示，儿童在对抗 COVID-19 方面表现良好的原因可能在于先天免疫反应——身体对病原体的粗略但快速的反应。赫罗德说，孩子们似乎有一种“加速并准备就绪”的先天反应。但她补充说，还需要更多的研究来充分支持这一假设。
德尔塔变异株的出现使得寻找答案变得更加紧迫。报告表明，在美国和其他地方，儿童开始在报告的感染和住院病例中占更大的比例。这些趋势可能是由于德尔塔病毒的高传播率以及许多成年人现在受到疫苗保护这一事实造成的。
目前，没有明确的证据表明儿童比早期变异株更容易感染德尔塔变异株或受其影响更大。但 SARS-CoV-2 像所有病毒一样，不断变异并变得更擅长逃避免疫防御，这可能使了解儿童的保护性益处变得更加重要。“我们以前并没有过多关注免疫反应中与年龄相关的差异，因为它以前没有巨大的临床意义，”波士顿马萨诸塞州总医院的儿科肺病学家莱尔·扬克尔说。“COVID-19 突显我们需要更好地了解这些差异。”
集思广益
为什么儿童比成人更擅长控制 SARS-CoV-2？起初，研究人员认为儿童只是不太容易被感染。但数据显示他们确实会被感染——至少几乎是这样（十岁以下的儿童可能稍微不易感染）。
美国儿科学会发现，截至上个月底，美国所有 COVID-19 病例中约有 15% 发生在 21 岁以下的个体中——超过 480 万年轻人。印度的一项调查对人们进行了 SARS-CoV-2 抗体检测（抗体在感染或疫苗接种后产生），结果发现，超过一半的 6-17 岁儿童——以及总体人口的三分之二——具有可检测到的抗体。
显然，儿童正在被感染。那么也许病毒在他们体内的复制能力不如在成人体内。一些研究人员提出，儿童可能具有较少的 ACE2 受体，病毒利用这些受体进入并感染细胞。关于鼻子和肺部 ACE2 表达中与年龄相关的差异，存在相互矛盾的证据，但测量人们上呼吸道“病毒载量”（病毒颗粒浓度）的科学家尚未看到儿童和成人之间的明显差异。
在 6 月 3 日发布的一项针对 110 名儿童的分析预印本中，研究人员发现，从婴儿到青少年都可能具有高病毒载量，尤其是在感染后不久。“病毒不仅存在且可检测到，而且还是活病毒，”这意味着这些人也具有传染性，领导这项研究的扬克尔说。
另一种观点是，似乎全年都在流鼻涕的儿童可能更多地接触到其他引起普通感冒的冠状病毒，因此随时拥有一队抗体，具有一定的能力来附着到大流行冠状病毒上。但大量证据表明，成年人也具有这种免疫力。引人注目的是，这些“交叉反应性”抗体不提供任何特殊的保护——如果有什么不同的话，它们可能会导致错误的反应。
在很大程度上否定了这些假设之后，赫罗德和她的同事着手研究儿童的免疫反应中是否存在某种特定的东西，赋予了他们益处。
一些线索在感染者的血液中循环。在一项比较 65 名 24 岁以下个体与 60 名老年人的研究中，赫罗德和她的同事发现，总体而言，年轻患者（症状较轻）产生的抗体水平与老年组相似。但他们降低了与适应性免疫反应相关的特化抗体和细胞水平，适应性免疫系统是免疫系统的一个分支，它会学习病原体并在病原体再次返回时帮助快速抑制它。具体而言，儿童的“中和”抗体水平较低，中和抗体可阻止 SARS-CoV-2 感染细胞；标记被感染细胞以被其他细胞吞噬和破坏的抗体；以及称为调节性 T 细胞和辅助性 T 细胞的白细胞。
相比之下，研究中的儿童具有较高水平的信号蛋白干扰素-γ 和白细胞介素-17，这些蛋白会提醒免疫系统病原体的到来。这些蛋白可能由排列在气道中的细胞产生，并参与介导先天免疫。赫罗德怀疑，儿童的适应性免疫反应较弱，是因为他们的先天反应更有效地消除了威胁。她说，成年人过度活跃的适应性反应可能是导致 COVID-19 一些并发症的原因。
香港研究人员对感染 SARS-CoV-2 的成人和儿童进行的另一项研究也发现，儿童的适应性反应——特别是 T 细胞的适应性反应——不如成人有效，研究合著者、香港大学的苏菲·瓦尔肯堡说，这表明早期发生的某些事情引发了这种差异。
但是，她说，其他因素，如炎症减少和更具针对性的适应性反应，也可能很重要。研究人员发现，受感染的儿童的单核细胞（包括炎症性单核细胞）水平较低，炎症性单核细胞充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。但这些儿童确实具有较高水平的滤泡辅助性 T 细胞，这对于产生早期抗体反应非常重要。
第一反应者
赫罗德和她的同事此后试图更直接地测量儿童的先天反应。他们从抵达急诊室的人员身上采集了鼻子和喉咙拭子，包括 12 名患有轻度疾病的儿童和 27 名成人，其中一些人死亡。儿童的信号蛋白（如干扰素和白细胞介素）水平较高，编码这些蛋白的基因表达也较高。
扬克尔说，一类可能在儿童中发挥重要作用的广泛免疫细胞是先天淋巴细胞，它们是最先检测到组织损伤并分泌信号蛋白的细胞之一，这些信号蛋白有助于调节先天免疫反应和适应性免疫反应。在 7 月 4 日发布的一项预印本研究中，扬克尔和她的同事发现，未患 COVID-19 的人群血液中先天淋巴细胞的数量随着年龄的增长而下降，并且在男性中较低——这反映了在老年男性中观察到的严重疾病风险更高。患有严重疾病的成人和有症状的儿童的这些细胞水平也较低。
与成人相比，最近感染 SARS-CoV-2 的儿童也被发现具有更高水平的活化中性粒细胞，中性粒细胞是对不熟悉的入侵者做出反应的前线细胞。墨尔本默多克儿童研究所 (MCRI) 的免疫学家梅兰妮·尼兰领导了这项工作，她说，中性粒细胞会在病毒颗粒有机会复制之前将其摄入。此外，它们的有效性会随着年龄的增长而降低。
排列在鼻子内部的上皮细胞也可能正在协调快速反应。在儿童中，这些细胞富含可以识别病原体中常见分子的受体；具体而言，研究人员发现，儿童编码 MDA5（一种已知可识别 SARS-CoV-2 的受体）的基因表达明显高于成人。在发现病毒入侵者后，这些细胞会立即触发干扰素的产生。“对于我们成年人来说，将病毒防御系统提升到我们在儿童身上从零日就看到的水平需要两天时间，”柏林健康研究所计算基因组学科学家罗兰·埃尔斯说。“正是时间上的滞后造成了儿童和成人之间的差异。”
对罕见的、遗传性的免疫缺陷的研究也表明，先天免疫在抵抗呼吸道病原体（如流感）方面起着主导作用。
伊莎贝尔·梅茨是比利时鲁汶天主教大学的儿科免疫学家和医生，她经常看到患有免疫缺陷的儿童。当疫情爆发时，她准备了一项保护他们的计划。“我最担心的患者实际上是那些患有先天免疫缺陷的患者，”梅茨说。
到目前为止，她的预感已被证明是正确的。患有影响其适应性免疫反应的疾病的儿童——例如，那些不产生抗体或 B 细胞和 T 细胞产生缺陷的儿童——在感染 SARS-CoV-2 时没有遇到问题。她说，在那些病情严重的儿童中，有一些儿童的先天免疫反应存在缺陷。“真正帮助你战胜这种病毒的并不是适应性免疫系统。”
一项针对成人的研究还发现，少数患有严重 COVID-19 的人具有破坏 1 型干扰素活性的突变，1 型干扰素在对病毒的先天免疫反应中发挥作用。单独的分析发现，十分之一的危及生命的 COVID-19 患者产生的抗体会阻断这些干扰素的活性，并且在以前未感染冠状病毒的人群中，此类抗体的患病率随着年龄的增长而增加。
但是，过度活跃的先天反应也可能是有害的。例如，患有唐氏综合征的人更容易患上严重的 COVID-19，梅茨说，这可能是因为他们拥有的额外染色体包含几个参与 1 型干扰素反应的基因。梅茨说，在最初反应不足和反应过度之间，存在着一种有趣的平衡。“它需要恰到好处，而且时机需要完美。”
唤起糟糕的记忆
研究人员说，先天免疫绝不是全部，尤其是考虑到它与适应性反应是如此相互关联。
“儿童的免疫基调不同的想法似乎很有可能，”宾夕法尼亚州费城儿童医院的免疫学家和儿科传染病研究员劳拉·维拉说。“但是什么促成了这种差异？”她说，这可能是许多因素共同作用的结果。
一些研究人员提出，多年来接触其他人类冠状病毒可能意味着成人免疫系统以对待其他病毒的方式对待 SARS-CoV-2，从而导致效果较差的反应——这是一种称为原始抗原罪的概念。相比之下，孩子们可能会对一种全新的病毒产生新鲜、更精细的反应。
澳大利亚墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所的免疫学家艾米·钟在对数百名儿童和成人（包括 50 名感染 SARS-CoV-2 的人）血液中的抗体进行的一项广泛研究中看到了一些这方面的证据。她和她的同事发现，成人的交叉反应性抗体更多地针对 SARS-CoV-2 中与其他冠状病毒片段相似的部分，而儿童倾向于产生针对病毒所有部分的更广泛的抗体。
研究人员还在研究其他已知会随着年龄增长而恶化的因素，例如控制炎症和修复受损组织的能力。MCRI 儿科血液学研究生物化学家薇拉·伊格尼亚托维奇说，儿童不太容易在血管中形成血栓，这可能提供一些保护。
当然，并非所有儿童都无症状或轻度感染。有些人（其中许多人患有慢性心脏病或癌症等基础疾病）会患上严重的肺炎。对于“长新冠”的患病率，估计差异很大，“长新冠”是指症状持续数月或更长时间。最近的一份预印本表明，在 COVID-19 检测呈阳性的年轻人中，高达 14% 的人在诊断后三个月仍有多种症状。一小部分原本健康的儿童——每 10,000 名 21 岁以下感染者中约有 3 人——会经历一种称为儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 的疾病。他们通常对最初的感染反应良好，但大约一个月后，他们因一系列症状（从心力衰竭到腹痛和结膜炎，对肺部的损害极小）入院。“这是一群生病的孩子，”维拉说。
伦敦帝国理工学院的儿科医生和传染病医生迈克尔·莱文认为，MIS-C 可能是对感染产生过度的抗体或 T 细胞反应的结果。但尽管有数百篇关于该主题的论文，“究竟是什么将患有 MIS-C 的儿童与其余儿童人群区分开来，这完全未知，”莱文说。
随着疫情的持续，研究人员担心病毒可能会以某种方式进化，从而阻碍儿童的部分先天保护能力。一些研究人员发现，一度在世界某些地区占主导地位的阿尔法变异株开发出了一些技巧，使其能够抑制人体的先天免疫反应。他们担心德尔塔变异株也可能这样做。目前，在德尔塔变异株传播的地区，儿童住院人数的增加似乎是由于其在所有年龄段的传染性增强，再加上许多成年人已接种疫苗或已感染 SARS-CoV-2 这一事实。但研究人员正在密切关注。
“几乎所有病毒都开发出了逃避免疫系统的方法，COVID-19 也不例外，”赫罗德说。“现在——谢天谢地——孩子们仍然凭借他们的先天免疫力获胜。”但这还能持续多久呢？“我们不知道。”
本文经许可转载，并于 2021 年 9 月 7 日首次发表。