内科医生克劳黛特·普尔很快就能说出一长串她为病人开的抗病毒药物。“真的没有多少，”普尔说，她是阿拉巴马大学伯明翰分校的儿科传染病医生。
对于感染新冠肺炎的人来说，只有一种药物被批准使用：瑞德西韦，它似乎不能挽救生命，但可以加速康复者的恢复。 显然，拥有更多的抗病毒药物会更好——那么为什么我们没有呢？ 事实证明，发明它们并非易事。
病毒依靠人体细胞机制来复制自身，因此抗病毒药物的设计者面临一个挑战：如何在不损害健康细胞内部运作的情况下阻止病毒。 虽然科学家们已经找到了几种解决这个问题的方法，但抗病毒药物的药典仍然落后于可用于治疗细菌感染的大量抗生素。
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但随着研究人员不断积累对病毒生命周期的了解，抗病毒药物可能会迎头赶上。 科学家们也在为未来的大流行病做计划，希望能有更多种类的抗病毒药物在下次来临时进行尝试。
以下是目前抗病毒药物的现状，以及这份清单可能如何增长。
抗病毒药物是如何起作用的？
抗病毒药物可以阻止病毒复制自身的任何步骤。 为了完成其肮脏的工作，病毒必须附着在宿主细胞上，潜入内部，并诱骗该细胞复制病毒基因并制造病毒蛋白； 之后，新制造的病毒必须逃逸以感染新的目标。 在每个步骤中，病毒基因或蛋白质都需要与各种宿主分子相互作用，而这些相互作用中的每一个都为抗病毒药物提供了机会。 这些药物通常模仿宿主分子，并充当诱饵来干扰病毒的生命周期并减少其传播。
一种常见的方法是干扰病毒基因复制到 DNA 或 RNA 中，形成新的病毒基因组。 病毒通常有自己版本的蛋白质，称为聚合酶，来完成这项任务。 聚合酶将称为核苷酸的单个构建块逐个添加到正在构建的新基因组中。
例如，用于治疗疱疹的药物阿昔洛韦就针对这个基因组复制步骤。 对于病毒的聚合酶来说，这种药物看起来就像另一个构建块——但事实并非如此。 一旦诱饵进入到正在生长的链中，它就会阻止添加任何更多的核苷酸。 对于病毒来说，游戏结束了。
另一种药物，用于治疗流感的奥司他韦（达菲），作用于病毒从受感染细胞中退出的阶段。 病毒使用一种称为神经氨酸酶的关键蛋白质来溶解其出路，但奥司他韦会粘附在神经氨酸酶上并阻止其工作。
由于抗病毒药物不会直接根除病毒——它们只是阻止病毒从细胞到细胞或人到人之间的传播——因此，在可能的情况下，需要依靠身体的免疫系统来清除已经存在的入侵者。 这就是为什么尽早开始抗病毒治疗很重要的原因，此时病毒数量仍然很低。 “你越快服用药物，你就越能限制病毒的传播能力，”北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家马克·海斯说。 例如，达菲在出现首发症状后 48 小时内服用效果最佳，可以帮助人们加快大约一天的康复速度。
为什么抗病毒药物如此之少？
与对抗细菌的抗生素清单相比，抗病毒药物的数量少得可怜。 这归因于几个因素。
比利时鲁汶大学生物医学名誉教授埃里克·德·克莱克指出，首先，抗生素率先起步。 第一种抗生素青霉素是在 1928 年发现的，并于 1940 年首次用于患者。 相比之下，第一种抗病毒药物，碘苷，于 1959 年被开发为抗癌剂，据报道在 1961 年可以阻断病毒，并在 1963 年获得批准用于治疗眼部疱疹感染。 （德·克莱克是早期抗病毒研究的领导者，在 2011 年的《药理学和毒理学年度评论》中描述了他的科学之旅。）
此外，加州大学旧金山分校的传染病医生莫妮卡·甘地表示，病毒比细菌更难对付。 细菌是完整的活细胞，具有生存所需的所有代谢途径，因此它们提供了大量的攻击目标。 它们还具有独特的特征，例如在人体细胞中找不到的细胞壁。 这意味着抗生素可以干扰细胞壁或其他细菌特有的部分和过程，从而杀死病原体而不会损害我们自己的细胞。 而且，由于微生物进化出抗生素来相互对抗，因此自然界中存在各种各样的化合物。
相比之下，病毒病原体生活在我们自己的细胞内部，并且依赖我们的蛋白质来满足它们的大部分需求，因此它们没有提供如此容易的目标。 马里兰大学巴尔的摩县分校的药物化学家凯茜·塞利-拉特克说，而且天然抗病毒药物很少存在，因此科学家需要从头开始发明它们。
此外，抗病毒药物可能具有的形状数量有限。 这是因为，为了阻止病毒的活动，它们必须作为诱饵嵌入病毒蛋白中。
塞利-拉特克说，最大的挑战是确保药物也不会伤害到人类宿主。 例如，在像阿昔洛韦这样的核苷酸类似物的情况下，难道没有风险它们也会进入细胞的 DNA 以及病毒的 DNA 吗？
有一些方法可以解决这个问题。 以阿昔洛韦为例，患者吞服的药物是一种非活性形式，它主要由病毒蛋白激活。 “它非常精确地靶向病毒，同时不影响宿主细胞的 DNA，”普尔说，她在 2018 年的《病毒学年度评论》中回顾了阿昔洛韦和其他用于治疗新生儿单纯疱疹病毒的抗病毒药物的使用情况。
抗生素和抗病毒药物之间有一个不幸的相似之处：在这两种情况下，病原体都可能对其基因和蛋白质进行微小的改变，使其不受药物的损害。 “耐药性是抗病毒药物中的一个巨大问题，”普尔说。 例如，医生曾经给患有流感的人开出一种叫做金刚烷胺的药物——但如今在人群中传播的流感病毒不受这些药物的影响。 “它们已经完全无效了，”普尔说。 “迫切需要找到其他流感抗病毒药物。”
抗病毒药物匮乏的唯一例外是针对人类免疫缺陷病毒的药物的蓬勃发展，这是数十年研究的成果。 甘地说，她可以从大约 30 种药物中选择来治疗她的 HIV 阳性患者。 还有更多的药物正在研发中——而且也很好，因为 HIV 可以迅速进化出对任何一种药物的耐药性。
“HIV 研究奠定了基调，”海斯说，它正在带动其他抗病毒药物的发展。 “我们再次看到，在过去几年中，新的抗病毒药物更快地问世。” 例如，在过去五年中，新型药物已经将丙型肝炎从一种慢性病转变为可治愈的疾病。
“我认为我们也会看到更多用于急性病毒感染的药物出现，”海斯说。
抗病毒药物如何用于对抗新冠肺炎？
针对一种病毒设计的药物通常对其他病毒也有效，因为诸如用于复制病毒基因组的聚合酶之类的蛋白质在多种病毒中是相似的。 但当前的灾祸需要抗病毒药物设计者付出比平时更多的聪明才智。
“冠状病毒非常棘手，”塞利-拉特克说。 像阿昔洛韦这样的简单核苷酸类似物不起作用，因为这些病毒还有另一种蛋白质充当编辑器，监测聚合酶的工作，识别诱饵并将其切除。
进入瑞德西韦，它已经在埃博拉患者身上进行了测试（尽管它对他们没有太大帮助）。 它是一种核苷酸类似物，但它有点特别。 一旦掺入到新的病毒基因组片段中——就冠状病毒而言，该片段由 RNA 组成——它不会立即阻止链的生长。 聚合酶继续添加正常的核苷酸。 但在添加了几个之后，该药物会使 RNA 链弯曲得非常厉害，以至于聚合酶无法继续构建。 然而，到那时，冠状病毒编辑器蛋白不再起作用； 在瑞德西韦之后添加的正常核苷酸似乎会妨碍其工作，塞利-拉特克说。 因此，聚合酶被卡住了。
尽管有这种巧妙的技巧，但瑞德西韦在新冠肺炎患者中的表现一直不温不火。 积极的一面是：在一项针对 1062 名因感染病毒而住院的人员的试验中，接受瑞德西韦治疗的人比接受非活性安慰剂的人恢复得更快。 基于这项研究和两项类似的研究，美国食品和药物管理局授权瑞德西韦用于治疗住院患者。
但瑞德西韦似乎没有做到的事情是挽救生命。 11 月，世界卫生组织引用其自身规模更大但初步的研究，建议在完成更多研究之前，暂时不要对住院患者使用瑞德西韦。 世卫组织指出“没有证据表明瑞德西韦可以改善生存率和其他结果。”
普尔说，乍一看可能令人困惑的结果，考虑到抗病毒药物的工作原理，就变得有意义了。 由于瑞德西韦需要多次静脉输注，因此仅适用于住院患者。 但是，当新冠肺炎患者病情严重到需要住院时，病毒已经在他们体内肆虐，因此瑞德西韦来得太晚，无法发挥太大作用。 “游戏规则改变者，”她说，“将是我们找到一种可以口服给药的抗病毒药物，在人们住院之前服用。”
瑞德西韦的制造商吉利德科学公司正在研发一种吸入式版本。 并且还有其他抗病毒药物正在研发中。 例如，塞利-拉特克对另一种核苷酸类似物 AT527 持乐观态度。 AT527 由罗氏和 Atea 联合开发，目前正处于人体试验的中期阶段。 与瑞德西韦一样，它具有延迟作用，因此可以避免从正在生长的 RNA 链中被编辑掉。 但与瑞德西韦不同，它是一种可以吞咽的药丸。 这些公司希望它可以被住院和非住院患者使用，甚至可能被暴露于新冠肺炎的人服用，以从一开始就阻止感染发生。
这场大流行病促使科学家们争先恐后地寻找治疗方法。 例如，海斯正在实验室培养皿中测试各种药物——不仅仅是标准抗病毒药物——对抗 SARS-CoV-2，这是快速出现抗病毒药物发现倡议 (READDI) 的一部分。 理念是，由于病毒依赖于人体细胞中的许多过程，因此，多种作用于人体蛋白质的药物可能会通过对病毒的伤害大于对患者的伤害，从而为医生提供优势。 这为考虑最初为癌症、精神病、炎症性疾病和自身免疫性疾病设计的药物打开了大门，看看它们是否可能对新冠肺炎有效。
但是 READDI 合作者——包括学术中心、制药公司和非政府组织——的目标不仅仅是新冠肺炎的治疗方法。 READDI 希望识别和测试潜在的药物，用于未来可能突然出现的尚未知的感染。
通过提前完成早期人体安全测试，他们将准备好在未来爆发疫情时迅速采取行动。 正如海斯所说，“我们不想重蹈覆辙。”
阿门。
本文最初发表于Knowable Magazine，Knowable Magazine 是 Annual Reviews 旗下的独立新闻事业。 注册新闻通讯。
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