秘鲁利马市中心一个破败且危险的贫民区，一个星期天早晨，一辆载着近十二具尸体的白色无标记面包车隆隆驶来，停在了国家神经科学研究所的院子里。在一栋建筑后部的小型等候区，一群衣着考究的研究人员和政府官员正专注地观看。司机笨拙地爬出驾驶室，一名助手匆忙跑去寻找医院的担架。几分钟之内，两个人将第一具尸体推进了研究所的成像室。
南加州大学的生物学家凯莱布·芬奇也在围观，为了这一刻他已经等了好几个月。这位75岁的科学家身材高挑、憔悴、头发灰白，留着圣诞老人式的胡须，毕生致力于研究人类衰老。与其他灵长类动物相比，我们人类非常长寿。我们现存最近的亲戚黑猩猩，出生时的预期寿命约为13年。相比之下，2009年在美国出生的婴儿，出生时的预期寿命为78.5岁。芬奇来到利马是为了找出原因——通过窥探遥远的过去。面包车里的尸体属于沿着这片沿海沙漠地带丧生的男人、女人和儿童，他们生活在西班牙征服之前的1800年前。他们被包裹在布满灰尘的纺织品中，埋葬在干燥的沙漠墓穴中，他们自然形成的木乃伊尸体为人类长寿之谜保存了重要的全新线索。作为远在现代医疗保健时代之前的使者，他们将提供过去衰老的案例研究。芬奇走到面包车旁，咧嘴一笑，扫视着货物。“那是一包木乃伊，”他说。
大多数研究人员将我们超长的寿命归因于疫苗、抗生素和其他医学进步、高效的城市卫生系统的发展，以及全年都有新鲜、营养丰富的蔬菜和水果供应。事实上，许多人口统计学证据表明，这些因素在过去200年中极大地延长了人类寿命。但芬奇认为，尽管这些因素对于延长人类寿命至关重要，但它们只是长寿之谜的一部分。他汇集了来自体质人类学、灵长类动物学、遗传学和医学等不同领域的数据，现在提出了一个有争议的新假设：趋向于减缓衰老和延长寿命的趋势开始得更早、更早，因为我们人类的祖先进化出了越来越强大的防御系统，以抵御古代环境中众多的病原体和刺激物。如果芬奇是对的，那么未来对感染、宿主防御和老年人慢性病之间复杂联系的研究可能会彻底改变科学家对衰老的理解以及如何应对衰老带来的挑战。
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现代卫生习惯可能并非完全是我们长寿的原因的暗示，来自于对当代狩猎采集群体进行的研究。1985年，加州大学洛杉矶分校的生物人类学家尼古拉斯·布鲁顿-琼斯乘坐路虎越野车，穿越了坦桑尼亚艾亚西湖盆地荒凉的灌木丛。在田野助手古多·马希亚的陪同下，布鲁顿-琼斯前往哈扎人的偏远营地，哈扎人是狩猎采集者，他们的生活方式与祖先相似，狩猎狒狒和角马，挖掘富含淀粉的块茎，并在雨季从非洲蜜蜂的蜂巢中采集蜂蜜。两位研究人员从一个营地到另一个营地，收集基本的人口统计数据，检查每个哈扎家庭，并记录居民的姓名和年龄。然后在随后的15年中，这对搭档更新了六次人口普查信息，记录下所有去世者的姓名和死因。此外，布鲁顿-琼斯还从另外两位研究人员那里获得了一些早期关于哈扎人的人口普查数据。
哈扎人——就像古代人类和黑猩猩一样——生活在一个充满病原体和寄生虫的自然环境中。他们没有自来水和污水系统，在距离营地20到40米的区域排便，并且很少寻求医疗护理。然而，正如布鲁顿-琼斯和马希亚发现的那样，哈扎人的寿命比黑猩猩长得多。事实上，哈扎人的出生时预期寿命为32.7岁。如果他们能活到成年，他们还可以再活40年，几乎是成年黑猩猩的三倍。一些哈扎族老年人活到了80多岁。显然，他们相对较长的寿命与医疗和技术进步关系不大。
此外，哈扎人并非孤例。2007年，加州大学圣巴巴拉分校的迈克尔·古尔文和新墨西哥大学的希拉德·卡普兰两位人类学家分析了研究人员在人口统计学上研究过的所有五个现代狩猎采集社会的数据。感染占死亡人数的72%，每个群体都显示出非常相似的J形死亡率曲线——儿童死亡率高达30%，成年早期死亡率较低，40岁后死亡率呈指数级上升。然后，古尔文和卡普兰将这些曲线与野生和圈养黑猩猩的曲线进行了比较：类人猿的成年死亡率上升至少比人类狩猎采集者早10年。“黑猩猩似乎比人类衰老得更快，”古尔文和卡普兰在详细描述这些发现的论文中得出结论，“即使在受保护的环境中，死亡也更早。”
然而，人类究竟是从什么时候开始寿命延长的呢？为了获得线索，中央密歇根大学的人类学家雷切尔·卡斯帕里和加州大学河滨分校的李尚熙检查了来自跨越数百万年的四个祖先人类群体的768个人的遗骸。通过评估牙齿磨损程度（牙齿磨损程度从咀嚼过程中以恒定速度积累），他们估计了四个群体中15岁左右的青年成年人与30岁左右的老年成年人（年龄足以成为祖父母）的比例。他们的研究表明，活到30岁及以上只是在史前时期才变得普遍。在非洲约440万年前出现的南方古猿中，大多数人在30岁生日之前就去世了。此外，三十多岁的人与十五岁的人的比例仅为0.12。相比之下，44,000至10,000年前在欧洲漫游的智人通常活到30岁或更长时间，比例达到2.08[参见雷切尔·卡斯帕里的“祖父母的进化”]。
然而，计算早期智人人口的预期寿命具有挑战性：对于我们漫长的过去的大部分时间，都缺乏详细的人口统计数据，例如人口普查记录和死亡登记提供的数据。因此，芬奇和他的同事，南加州大学的老年病学家艾琳·克里明斯分析了最早的、几乎完整的那种性质的统计数据集——最早于1751年在瑞典收集的数据，那是在现代医学和卫生出现之前的几十年。研究表明，18世纪中叶的瑞典人的出生时预期寿命为35岁。但是，那些在童年时期幸存下来细菌感染和天花等传染病并达到20岁的人，可以合理地期待再活40年。
对于芬奇来说，这些发现提出了一个主要问题。18世纪的瑞典人肩并肩地居住在大型永久性村庄、城镇和城市中，在那里他们面临着小型流动黑猩猩群体所不知道的严重健康风险。那么，为什么瑞典人寿命更长呢？事实证明，答案可能在于他们早期人类祖先的肉类饮食以及保护他们免受肉食危害的基因的进化。
食肉基因
黑猩猩将大部分清醒时间都花在甜蜜的追求上：觅食无花果和其他成熟的水果。为了寻找富含果糖的食物，它们在广阔的领土上活动，很少连续两次使用同一个夜巢。它们擅长捕猎小型哺乳动物，例如红疣猴，但它们不会刻意外出寻找这些猎物。它们也不会大量食用肉类。研究坦桑尼亚野生黑猩猩的灵长类动物学家计算出，肉类占那里类人猿年度饮食的5%或更少，而乌干达的研究表明，动物脂肪仅占其年度干重的2.5%。
芬奇说，最有可能的是，人类家族的最早成员也食用了类似的植物性饮食。然而，在大约340万年前到250万年前之间的某个时候，我们的祖先纳入了一种重要的新型动物蛋白来源。正如埃塞俄比亚的遗址显示的那样，他们开始用简单的石器屠宰大型有蹄哺乳动物（如羚羊）的遗骸，砸碎骨头以获取富含脂肪的骨髓，切下肉条，并在股骨和肋骨上留下明显的切割痕迹。到180万年前，如果不是更早的话，人类就开始积极狩猎大型猎物，并将整个尸体带回营地。新的卡路里和蛋白质的丰富性最有可能有助于促进大脑的生长，但也增加了感染的风险。芬奇认为，这种风险促进了适应性的兴起和传播，这些适应性使我们的祖先能够从病原体的攻击中幸存下来，从而活得更长。
趋向于增加食肉性的趋势会以多种方式使我们的祖先暴露于病原体。早期人类会搜寻动物尸体，食用生肉和内脏，这增加了他们摄入传染性病原体的机会。此外，随着人类开始狩猎大型动物，他们在靠近猎物时面临着更大的割伤和骨折风险：这些伤害可能导致致命的感染。即使是烹饪，可能早在一百万年前，如果不是更早的话，就已经出现，但也带来了危险。每天吸入木烟会使人类暴露于高水平的内毒素和烟尘颗粒。烤和焦化肉类可以改善口感和消化率，但会产生称为晚期糖基化终产物的化学修饰，这会导致严重的疾病，例如糖尿病。我们祖先后来对农业和畜牧业的拥抱（大约始于11,500年前）增加了新的危险。例如，人类每天与家养的山羊、绵羊、猪、牛和鸡的密切接触增加了从动物身上感染细菌和病毒感染的风险。此外，随着家庭在村庄永久定居，来自人类和牲畜的污水污染了当地的水源。病原菌大量繁殖。
即便如此，1751年在瑞典暴露于此类健康风险的人类寿命仍比他们的类人猿亲戚长。为了梳理出这种长寿的线索，芬奇开始研究关于黑猩猩和人类基因组的科学文献。先前其他人发表的研究表明，这两个基因组大约有99%是相同的。但是，在人类独有的1%中，进化生物学家赫尔南·多帕佐（当时在西班牙巴伦西亚的费利佩王子研究中心）和他的同事们辨别出不成比例的高数量的基因，这些基因经历了正向选择，并在宿主防御和免疫中发挥了关键作用——特别是在称为炎症反应的防御系统的一部分中。正向选择有利于那些磨练我们生存和繁殖能力的基因，这使它们随着时间的推移在种群中变得更加频繁，这一过程在DNA序列中留下独特的“签名”。多帕佐的发现为芬奇脑海中日益增长的想法增添了新的分量。他想知道，自然选择是否赋予了古代人类一个增强的系统，用于对抗微生物威胁并抵御肉类消费增加带来的其他健康危害，从而延长了我们的寿命。
在对抗细菌、病毒和其他试图入侵我们组织的微生物的战争中，人类宿主防御系统挥舞着两种强大的武器：先天免疫系统和适应性免疫系统。先天系统是第一反应者。它在攻击或损伤现场立即动员起来，以消除病原体并治愈受损组织，并且基本上以相同的方式响应所有威胁。相比之下，适应性系统启动得更慢，定制其对特定病原体的反应。通过这样做，它创造了一种免疫记忆，可以赋予对入侵者的终身保护。
炎症反应是先天免疫系统的一部分。当组织遭受来自微生物、外伤、损伤或毒素的损害时，它就会开始工作，并且正如芬奇指出的那样，医生长期以来已经认识到它的特征。大约2000年前，罗马医学作家奥卢斯·科尼利厄斯·塞尔苏斯描述了炎症的四个基本体征——发热、发红、肿胀和疼痛。发热和发红来自于流向受损组织的温暖血液的迅速而显着增加。然后，肿胀是血管通透性增加的结果，这导致血细胞和血浆渗入受影响区域，携带可以帮助阻止感染扩散和启动伤口愈合的蛋白质。
芬奇开始检查与宿主防御相关的基因中人类特有的变化。他很快就被影响载脂蛋白E（APOE）基因的变化所震撼。这个重要的基因强烈影响脂质的运输和代谢、大脑的发育以及免疫系统的运作。它有三个主要的、人类独有的变体（等位基因），其中APOE e4和APOE e3是最普遍的。
APOE e4的DNA序列与黑猩猩APOE中的DNA序列非常相似，强烈表明它是祖先人类变体，出现于200多万年前的人属的早期，因此可能对我们的寿命产生了最早的影响。APOE e4与黑猩猩版本在几个关键氨基酸上有所不同，它会大力增强炎症的急性期。它促进蛋白质的产生，例如白细胞介素-6，这有助于提高体温，以及肿瘤坏死因子-α，这会引起发烧并抑制病毒复制。古代人类家庭的儿童配备了这种超强的防御系统，更有可能抵抗他们在食物中不知不觉摄入并在周围环境中遇到的有害微生物。“当人类离开树冠并走向稀树草原时，”芬奇指出，“他们接触感染刺激物的机会大大增加。稀树草原上到处都是草食动物的粪便，而人类光着脚在那里。”
此外，携带APOE e4的早期人类很可能以另一种关键方式获益。这种变体促进了肠道对脂质的吸收和脂肪在身体组织中的有效储存。在猎物稀少和狩猎不佳的时期，早期的APOE e4携带者可以利用这种储存的脂肪，提高他们的生存几率。
即使在今天，携带APOE e4的儿童也比不携带APOE e4的儿童享有优势。在一项针对居住在巴西贫民窟的贫困家庭的年轻人的研究中，与非携带者相比，APOE e4携带者死于由大肠杆菌或贾第鞭毛虫感染引起的腹泻疾病的次数更少。并且他们在认知测试中得分更高，这很可能是因为他们对胆固醇的吸收更多——神经元在大脑中发育的饮食要求。“所以我们认为，这本应是适应性的，”芬奇评论道。
延后的代价
总而言之，APOE e4似乎是人类长寿之谜的关键部分。具有讽刺意味的是，现在我们活得更长了，这种基因变体似乎在晚年背叛了我们。只有当我们的祖先越来越多地活到中年及以上时，其衰弱的影响才变得明显。在利马，芬奇和一支由心脏病专家、放射科医师、生物学家和人类学家组成的国际团队正在古代成年木乃伊保存下来的心血管组织中寻找这些疾病的痕迹。
在利马拥挤的成像室里，芬奇盘旋在技术人员的电脑旁。这是一个漫长而艰难的上午。运到成像室的一些木乃伊包裹太大，无法放入CT扫描仪。其他一些木乃伊在扫描后只显示骨骼遗骸，这让人怀疑包裹中人类组织的保存是否足以进行研究。
但没有人放弃。屏幕上是一个刚从面包车上推进来的包裹的清晰的三维CT扫描。心脏病专家格雷戈里·托马斯（来自加利福尼亚州长滩纪念医疗中心）和兰德尔·C·汤普森（来自密苏里大学堪萨斯城医学院）弓着腰，仔细检查着一个因数百年的腐烂和干燥而变得异常陌生的解剖学景观。随着技术人员上下滚动图像，两位心脏病专家逐渐辨认出保存下来的软组织和主要动脉的蜿蜒轨迹。房间里的如释重负感是显而易见的。然后，两位心脏病专家忍不住快速初步查看动脉，寻找小的、致密的、白色斑块——钙化斑块，这表明动脉粥样硬化或动脉硬化已进入晚期，这是致命性心脏病发作和中风的主要原因。这个人显然动脉钙化了。
心脏病专家传统上将动脉粥样硬化视为现代文明病。吸烟、避免运动、高热量饮食和体重增加等当代行为都被认为会增加这种疾病的风险。此外，最近的几项研究表明，随着发展中国家变得更加富裕并越来越多地接受现代西方生活方式，动脉粥样硬化正在发展中国家蔓延。然而，2010年，托马斯和他的同事们决定通过对古代人类木乃伊进行CT扫描并检查其动脉来检验动脉粥样硬化是一种现代富裕生活方式疾病的观点。
该团队从埃及开始，对52具可追溯到3500年至2000年前的木乃伊进行了研究。国家研究中心（吉萨）的生物人类学家穆罕默德·托哈米·索利曼根据对牙齿和骨骼发育的检查，估计了每个人的死亡年龄。然后，医疗团队仔细研究了扫描结果。他们在每周的Skype通话中讨论图像，在近85%的木乃伊中识别出心血管组织。令他们惊讶的是，其中45%的人患有明确或可能的动脉粥样硬化——明确的证据表明，一个古代人群患有这种疾病。“我们[也]对在古代埃及年轻人身上发现如此多的动脉粥样硬化感到有点惊讶，”团队成员詹姆斯·萨瑟兰回忆道，他是加利福尼亚州拉古纳希尔斯南海岸放射医学集团的放射科医师。“平均死亡年龄约为40岁。”
当他们的论文于2011年春季在美国心脏病学会杂志上发表时，芬奇立即联系了该团队，提出了对研究中检测到的高水平动脉粥样硬化的新解释。芬奇指出，古代埃及人对瘟疫和感染并不陌生。先前的研究表明，许多古代埃及人暴露于多种传染病，包括疟疾、肺结核和血吸虫病（一种由受污染水中发现的微小寄生虫蠕虫引起的疾病）。APOE e4携带者凭借其增强的免疫系统，往往能在许多儿童时期感染中幸存下来。但他们在病原体丰富的环境中经历了数十年的慢性高水平炎症——这些水平现在与几种致命的老年疾病有关，包括动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。事实上，动脉粥样硬化的特征动脉斑块似乎在血管壁的炎症和伤口愈合过程中积累。“虽然说阿尔茨海默病的老年斑是某种形式的结痂，就像动脉血管上的斑块一样，可能有点牵强，但它们具有许多相同的成分，”芬奇认为。
托马斯和他的同事邀请芬奇加入他们的团队。他们共同决定收集更多数据，检查来自各种文化的古代木乃伊的心血管组织。他们最初研究中的埃及人可能来自能够负担得起木乃伊化的富裕上层阶级：这些人可能很少运动，并且经常食用高热量食物。因此，该团队将研究范围扩大到其他非常不同的文化。他们检查了来自犹他州的古代普韦布洛木乃伊和来自阿拉斯加的百年乌南干木乃伊的现有CT扫描。此外，他们分析了他们对来自秘鲁沿海地区的西班牙前木乃伊进行的扫描。那些人的年代最早可追溯到公元前1500年。
2013年3月，该团队在柳叶刀上发表了他们的发现。在检查的137具木乃伊中，34%的人患有很可能或确定的动脉粥样硬化。值得注意的是，扫描显示所有四个古代人群都患有这种疾病，包括以海洋饮食为主的狩猎采集乌南干人。这些发现显然挑战了动脉粥样硬化是一种现代疾病的观点，并指向了另一种解释。“前现代条件下高水平的慢性感染和炎症可能促进了动脉粥样硬化的炎症方面，”该团队写道。
芬奇说，也许，古代基因变体增强了我们的炎症反应并提高了我们生存到生育年龄的机会——APOE e4——带来了沉重的、延后的代价：心脏病发作、中风和其他衰老引起的慢性疾病。事实上，APOE e4似乎是生物学家称之为拮抗性多效性的经典案例，在这种情况下，基因对年轻人有强烈的积极影响，而对老年人有不利影响。“我认为这些想法非常有趣，”阿拉巴马大学伯明翰分校的生物学家和老年病学家史蒂文·N·奥斯塔德说。“我们拥有的证据支持它们。”
改进免疫反应
研究还指出了其他有助于我们长寿的基因变体。大约在智人于大约20万年前在非洲出现的同时，出现了第二个主要的APOE变体。这种等位基因被称为APOE e3，增强了40至70岁成年人的健康状况，并有助于减缓衰老过程，如今它在人类种群中的流行率在60%至90%之间。正如芬奇指出的那样，与那些携带祖先变体的人相比，APOE e3携带者产生的炎症反应较弱。此外，它们似乎更适应富含肉类和脂肪的饮食。一般来说，它们的血液胆固醇较低，并且不太容易患上剥夺老年人活力的疾病：冠心病、认知能力下降和阿尔茨海默病。事实上，携带较新变体的人的预期寿命比他们的APOE e4邻居长达六年。“APOE e3，”芬奇指出，“可能是长寿进化的一个因素。”
然而，APOE并不是唯一与人类长寿进化相关的基因。在加州大学圣地亚哥分校，医学教授阿吉特·瓦尔基和他的同事们正在研究其他几个可能已经发生变化并提高了我们的生存机会和延长寿命的基因。瓦尔基的研究重点是SIGLEC基因，这些基因在与宿主防御相关的关键角色中发挥作用。这些基因表达的蛋白质跨越我们的细胞膜，作用有点像哨兵。瓦尔基解释说，它们的功能“是识别朋友，而不是敌人”。这绝非易事。为了愚弄这些哨兵，传染性病原体进化出伪装，伪装由模仿“朋友”携带的蛋白质组成。
2012年，瓦尔基和他的团队在美国国家科学院院刊上发表了一项研究，该研究确定了这些基因中的两个关键变化，这些变化可追溯到至少20万至10万年前，并磨练了我们抵抗病原体的能力。一项变化产生了祖先灵长类动物基因SIGLEC 17的新人类变体。然而，这种变体是非功能性的。第二个事件完全删除了祖先基因SIGLEC 13。为了更好地理解这些变化，瓦尔基和他的同事们通过实验复活了曾经由SIGLEC 13和17表达的蛋白质。他们发现，两种祖先蛋白质都被负责两种婴儿危及生命的感染的病原体“入侵”：B组链球菌和大肠杆菌K1。因此，随着自然选择开始从我们的基因组中剔除这些受损的基因，人类婴儿的生存几率提高了。
这些发现为增强的免疫系统在延长人类寿命中发挥了关键作用的假设增添了新的动力。“我们的免疫系统经历了很多变化，”瓦尔基说。随着遗传学家和生物学家继续研究我们基因组中人类独有的部分，许多人开始寻找其他有助于我们今天长寿的基因变体和事件。
然而，这些发现已经引起了一些研究人员的深思。公共卫生信息长期以来一直警告说，沙发土豆式的夜晚和高热量饮食等生活方式选择在很大程度上是动脉粥样硬化、心脏病发作和中风高发的原因。但新的研究——尤其是对古代木乃伊的研究——表明，情况可能并非如此简单。我们的DNA和过度充电的免疫系统很可能有助于这些疾病的发展。“所以也许我们对动脉粥样硬化的控制比我们想象的要少，”心脏病专家汤普森若有所思地说。“也许我们的思维框架应该转变。”他补充说，也许研究人员应该寻找未被发现的风险因素。
新的发现也提出了关于人类长寿的根本问题。我们能否或应该期望寿命延长的趋势继续下去？一些科学家预测，在出生时预期寿命已经很高的国家（包括美国、加拿大、英国和日本），2000年以后出生的婴儿将活到100岁。然而，芬奇对此持谨慎态度。他说，许多人类种群中日益增长的肥胖趋势以及气候变化带来的环境恶化，很可能会对人类寿命产生负面影响，并给这项工作带来重大挫折。“我认为有理由对此保持谨慎，”芬奇总结道。“但时间会证明一切。”