自1995年首次进入临床以来，癌症基因检测取得了长足的进步。那时，BRCA1 和 BRCA2 这两个基因的突变暗示了遗传学在治疗决策中可能发挥的关键作用。携带这些突变之一（且有乳腺癌或卵巢癌家族史）的女性比普通人群更有可能患上乳腺或卵巢肿瘤。当时和现在一样，其中一些女性选择在任何恶性肿瘤出现之前切除乳房和卵巢。
在过去的几十年里，研究人员已经认识到，大多数癌症主要是由基因异常驱动的。因此，肿瘤的基因分析已成为许多恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌和结肠癌）的标准做法，因为这些信息可能有助于指导治疗。临床医生已经积累了一些能够对抗某些最常见突变的药物。
然而，许多患者了解到他们的癌症存在目前尚无药物可用的突变。事实上，许多这些基因变化在癌症生长中所起的作用知之甚少。对各种癌症类型进行的复杂DNA分析揭示了一个充满基因突变的图谱，而这些百科全书式的信息中，很少有能帮助医生做出治疗决策的。迄今为止，美国食品和药物管理局仅批准了29项针对特定突变的检测，这些突变可以直接影响治疗。
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几项重要的研究合作项目正在做出巨大的努力，以识别更多可以作为药物靶点的突变，并收集信息，使医生能够为更多患者匹配此类靶向治疗。今年早些时候，美国总统巴拉克·奥巴马宣布了“国家癌症登月计划”，这是一项耗资10亿美元的计划，其中包括对此类工作的资助。然而，这项任务非常庞大和复杂，以至于在护理方面承诺的革命成为大多数癌症患者的现实之前，基因知识与患者获益之间的差距可能会在一段时间内扩大。“我们正处于转型时期，”美国国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学部门主任斯蒂芬·查诺克说。
驱动因素与乘客
最终引发癌性生长的基因变化主要分为两类。首先是遗传性生殖系突变，人们从父母那里遗传而来。其次是体细胞突变，它是在人的一生中，由于年龄增长、吸烟或其他环境影响而产生的。虽然DNA的遗传性变化通常会导致侵袭性肿瘤，包括一些儿童癌症，但这类生殖系突变相对不常见。绝大多数人类癌症是由体细胞突变引起的。
大多数体细胞突变最终被证明是无害的；许多甚至可以被身体自身的质量控制过程修复。但有些突变设法造成严重破坏，导致细胞不受控制地繁殖。许多基因编码蛋白质，蛋白质在细胞中完成大部分工作。就癌症而言，有害突变往往会导致蛋白质要么积极促进过度复制，要么在阻止细胞增殖的正常工作中失败。
研究人员将对肿瘤生长和存活至关重要的异常变化称为驱动突变；其他的则被称为乘客突变，因为它们似乎不重要，而且似乎只是搭便车。没有人知道每种不同类型的癌症需要多少个驱动突变才能促进。一项研究确定，平均肿瘤只需要两个或多达八个驱动突变，而其他研究发现，肿瘤可能经常包含多达20个驱动突变。
早期的成功
尽管在弄清楚哪些基因突变在特定肿瘤中很重要方面存在困难，但研究人员在1990年代后期开始在靶向特定癌症突变方面取得进展。最早的此类治疗方法包括甲磺酸伊马替尼（商品名格列卫），它可以削弱慢性粒细胞白血病的常见驱动因素，以及曲妥珠单抗（商品名赫赛汀），它可以解决导致约四分之一乳腺癌的HER2突变。其他定制疗法也紧随其后。
在过去的三年里，肺癌患者一直在接受常规检测，以检查一种名为ALK的基因是否存在异常。在多达7%的此类患者中，将ALK基因与另一个基因融合的基因错误产生一种异常蛋白质，从而驱动肿瘤生长。阻断这种突变蛋白质的药物通常比标准化疗在减缓疾病方面做得更好。肿瘤中ALK基因正常的患者根本无法从抗ALK药物中获益。
常规基因检测也帮助了黑色素瘤患者，黑色素瘤是一种皮肤癌。约有一半的黑色素瘤患者的BRAF基因发生突变，该基因在癌症从肿瘤扩散到身体其他部位的过程中发挥作用。2011年，FDA批准了第一种抑制突变BRAF蛋白的药物。最近的一项研究发现，近80名对新疗法有反应的转移性黑色素瘤患者平均存活了两年，远高于皮肤癌扩散的此类患者通常的5.3个月。
有时，特定的突变可以让医生避免开某些药物。例如，KRAS 或 NRAS 基因发生突变的结直肠癌通常对特定药物没有反应，因为这些基因变化会使这些药物失效。
但进一步进展存在若干障碍。在癌症中发现基因异常是不够的——这种异常必须是癌症生长和存活不可或缺的。必须存在针对该突变的可靠检测方法和能够利用该突变的治疗方法。事实证明，这些要求非常苛刻。除了弄清楚哪些突变驱动癌症的难度之外，研究人员还需要知道哪些突变倾向于在后期起作用。随着肿瘤的生长，可能会出现新的突变。每批异常都意味着要再次区分驱动因素和乘客，这样，如果一种药物停止起作用，随后的基因检测就可以引导医生找到下一个选择。
同样，创建阻断驱动突变的药物绝非易事。许多由体细胞突变编码的异常蛋白质位于癌细胞表面，药物很容易接触到。但另一些则深埋在细胞内部，而小到足以滑入细胞内部的化合物通常太小，无法粘附在其靶蛋白上。这种难题使得最常见的驱动突变，如 p53、RAS 和 MYC，无法对抗。
而那些确实成功靶向体细胞突变的药物，往往只能微弱地延长生存时间。如果一种针对特定驱动突变的单一药物设法缩小了肿瘤，但即使留下一个对该药物有抗药性的细胞，该细胞也可能增殖并产生对该药物无反应的其他肿瘤。那么，某些癌症可能需要像HIV一样，用多种药物治疗。然而，每增加一种药物都会带来其自身的成本和潜在的副作用。研究人员需要找出最佳策略。
许多体细胞突变的罕见性也减缓了从实验室到临床的过渡。有些突变发生在某种类型癌症患者中的比例不到1%。评估一种药物是否可能解决该突变需要进行临床试验，但找到足够多愿意且能够参加此类研究的患者可能需要很长时间。
新方向
所有这些挑战都在刺激研究方法、药物设计和基础设施，旨在加速精准基因医学的扩展。这些方法也考虑到了一个新的认识。传统上，癌症是根据其最初在体内出现的位置来定义的——例如，在乳房或肺部。但事实证明，已知驱动身体某一部位特定类型恶性肿瘤的突变有时也参与通常在身体其他部位发现的癌症。
不仅根据癌症的身体部位，还根据其基因来定义癌症，正在将治疗选择从旧的限制中解放出来。传统上用于一种癌症的药物可能被证明对另一种由相同异常驱动的癌症有效。例如，当将曲妥珠单抗和拉帕替尼（批准用于携带HER2突变的乳腺癌）给予一组携带相同突变的晚期结直肠癌患者时，近一半的患者存活了大约一年，这时间异常地长。尽管此类联系仍然罕见且是初步的，但它们表明，现在可能是重新考虑癌症标准定义的时候了。
美国国家癌症研究所于2015年8月启动了新的合作项目之一——MATCH。这项研究预计招募840名志愿者，旨在为医生提供所需的数据，以便根据肿瘤基因学为更多患者开药。将对多达5000个肿瘤标本的DNA进行测序，以寻找与匹配的基因靶向药物相关的可疑异常。试验开始时，符合条件的患者接受了10种基因-药物组合中的一种；现在这个数字已扩大到24种。与此同时，美国癌症研究协会已初步投入200万美元用于一个为期两年的名为GENIE的项目，该项目将收集来自美国和欧洲七个主要癌症中心的数千名患者的肿瘤基因谱和医疗结果。该注册表旨在提供研究人员可以用于多种目的的信息，包括识别更多可能适合靶向药物的突变，以及寻找可以帮助诊断或肿瘤分期的标志物。
这些和其他努力为未来在癌症患者的基因定制护理方面的改进预示着良好的前景。然而，目前，它们仍受到对其将多快导致有意义的改变的怀疑的困扰。此外，如果制药公司将其重点转向其他新兴方法，如免疫疗法，那么对靶向药物的推动可能会受到削弱。目前，精准医疗的承诺与现实之间的差距仍然令人沮丧地巨大。