几周前的一天早上，我和我在纽约市地区的朋友霍拉西奥，一位数学家聊天。他告诉我，他在四月份有几个星期失去了嗅觉。他正在为逾越节做饭，甚至闻不到鱼丸的味道。他并没有太在意，也没有把它与自己生病了几天的经历联系起来。我建议他去检测 SARS-CoV-2 的抗体，这种病毒会导致 COVID-19；并且让他参加一个在线调查，了解与近期呼吸道疾病相关的嗅觉和味觉症状（稍后详细介绍）。结果发现霍拉西奥有抗体，所以他报名捐献血浆。这是一个幸运的诊断，得益于时间和地点；专门与 COVID-19 相关的嗅觉和味觉症状似乎表现为突然的嗅觉减退或丧失（嗅觉下降或丧失），但仅仅因为你闻不到味道并不意味着你感染了病毒。
在某些人中，嗅觉丧失是 COVID-19 的第一个或早期症状，对某些人来说是唯一的症状。因此，将嗅觉丧失视为诊断是有诱惑力的。事实上，现在，随着新型冠状病毒在全国和世界范围内肆虐，突然失去嗅觉，尤其是在感染率较高的城市，更可能与 COVID-19 相关，而不是其他任何原因。嗅觉功能障碍现在被列为该疾病的关键症状之一，并且医生们获得了检测嗅觉功能的指导。
然而，嗅觉丧失是许多疾病的重要组成部分，从普通的感冒到鼻窦感染，再到早期阿尔茨海默病和帕金森病，或者仅仅是衰老。嗅觉减退和丧失非常普遍，超过 40 岁的美国人中有 12.4% 患有某种程度的嗅觉减退，3% 的美国人在不同年龄段都患有嗅觉丧失。虽然在疫情期间，嗅觉丧失可能是一个有用的症状，可以怀疑感染并指示进行检测，但它本身并不能诊断 COVID-19。人们也倾向于通过嗅觉丧失来预测患者的病情发展。加州大学圣地亚哥分校研究人员的一项新研究对相对较小的患者队列进行了测试，表明嗅觉丧失可能预示着病情较轻，不太可能需要住院治疗。然而，该研究中住院且收集到嗅觉数据的受试者人数较少，表明仅从嗅觉丧失来推断预后还为时过早。
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更积极的一面是，COVID-19 中突然出现的嗅觉丧失可能有助于我们了解 SARS-CoV-2 的工作原理。在二月下旬，化学感官科学家开始在推特和其他社交媒体上讨论报道的与 COVID-19 相关的嗅觉丧失，并成立了一个名为 全球化学感官研究联盟的国际组织。这项快速且极具协作性的努力促成了一个在宾夕法尼亚州立大学托管的在线调查的创建，并开始在全球范围内收集数据。迄今为止，该调查已收到 31 种语言的 30,000 多份回复。该结果将使联盟中的研究人员能够询问是否存在与 COVID-19 和其他呼吸道疾病相关的嗅觉、味觉或鼻/口腔化学感觉（口腔、鼻子和皮肤的化学敏感性）显着下降。
在调查发布 11 天后，从计划的数据提取中得出的第一篇论文显示，COVID-19 导致正常嗅觉功能平均丧失近 80%，正常味觉功能丧失 69%，正常化学感觉功能丧失 39%。下一篇论文将探讨 COVID-19 与其他呼吸道疾病的化学感觉症状之间的差异。这是国际开放科学的一项巨大努力，具有预先注册的假设、公开可用的分析代码和数据，以及一个由 700 多名科学家组成的松散团队，致力于收集和分析众包数据。其他几项众包研究正处于早期和晚期计划阶段，将在不久的将来发布。
为什么我们需要调查来告诉我们嗅觉丧失是一种症状，而全球新闻报道中的嗅觉丧失却导致科学家启动这些项目？全球 COVID-19 的感染率意味着，同时感染呼吸道病毒的人数比正常情况多很多倍。呼吸道病毒通常会导致暂时的或永久的嗅觉丧失和味觉障碍（味觉扭曲）。可能是感染人数众多导致我们注意到通常程度的嗅觉丧失，并认为这非同寻常。
然而，从一些早期研究来看，在医院看到的感染者中，COVID-19 导致的嗅觉丧失占 30-98%，远远高于其他已知的呼吸道感染。（在不同地点、文化和情况下标准化嗅觉功能测试非常困难，因此这导致了嗅觉减退的估计患病率存在很大差异。）另一项国际众包研究要求人们使用家用物品进行自我测试，并报告例如花生酱、香草和牙膏的气味强度。最近的一项研究查看了来自瑞典的这些数据子集，并报告说嗅觉减退的患病率与估计的人口感染率相符。这些研究表明，该病毒在攻击嗅觉方面具有特殊之处，这可能有助于我们了解该病毒的工作原理。
病毒是如何攻击嗅觉的？研究进展迅速，我们可以访问早期报告，通常是通过尚未通过同行评审过程的预印本服务器，应该谨慎解读（上述讨论的许多研究都是如此）。机制研究表明了哪些因素与嗅觉减退和丧失相关。大多数科学家都认为，SARS-CoV-2 与早期已知的 SARS-CoV 一样，使用血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体通过与刺突蛋白结合来进入细胞。SARS-CoV-2 似乎还需要 TMPRSS2，一种蛋白酶，来帮助启动刺突蛋白，从而进入细胞和其他一些蛋白质。这意味着细胞必须表达所有这些蛋白质，病毒才能渗透其中并劫持其机制进行复制。
ACE2 和 TMPRSS2 在许多类型的细胞中表达，并且在鼻子、喉咙和上支气管气道中大量表达。在鼻子中，在呼吸道上皮 (RE) 和嗅觉感觉上皮 (OSE) 中都观察到表达，但在 OSE 中的水平更高。在 OSE 中，蛋白质在支持细胞（支持）和嗅觉干细胞中表达，在较低水平的鲍曼腺（粘液）和微绒毛细胞中也表达。所有这些细胞都有助于维持感觉神经元和粘液层的健康，从而使气味可以正确地激活神经元。到目前为止，似乎嗅觉感觉神经元本身没有结合 SARS-CoV-2 的正确表达模式，这意味着该病毒可能不会直接入侵这些直接在嗅球皮层中突触的神经元。
左侧是人上鼻腔，显示嗅觉感觉上皮 (OSE；圆形切口) 与大脑中的嗅球 (OB) 之间的界面。嗅神经 (ON) 将信号从 OSE 传输到 OB。鼻腔中的鼻甲骨 (T) 用于沿鼻腔通道分配空气。在 OSE 中，除了组成嗅神经的过程中的嗅觉感觉神经元 (OSN) 外，还有几种类型的细胞。支持细胞 (Sus) 可能允许 SARS-CoV-2 最大程度地进入，但微绒毛 (MV) 和干细胞似乎也具有允许病毒进入的适当受体，鲍曼腺 (BG) 也是如此。对这些细胞中任何一个的损害都可能影响 OSN 的正常功能，甚至可能大量杀死它们。较低矩形中的正面剖视图显示了 OSE 的一小块区域（较深的红色），该区域可能因炎症（箭头）而被隔离，而不会明显中断鼻腔中的气流。图片来源：Cosmo Kay
有证据表明，该病毒可以通过鼻子和嗅球以及其他途径迁移到中枢神经系统，而无需入侵感觉神经元。然而，ACE2 和 TMPRSS2 的表达模式以及突然发病和相对较快的恢复表明，COVID-19 导致的嗅觉丧失不是由中枢神经系统的损伤引起的，而是由嗅觉信息在到达大脑之前丢失引起的。如果症状是由中枢驱动的，我们预计会有较慢的过程和恢复，以及更复杂的症状，包括可能出现的嗅觉倒错或幻嗅（扭曲的或幻觉的气味），而这些症状尚未被报道。
感觉上皮中的炎症可能会限制气流进入鼻子高处的相对较小的嗅裂，而不会引起鼻塞感或呼吸中断，如发表的病例报告所示。SE 中支持细胞的损伤也可能以多种方式（代谢、结构、炎症）影响感觉神经元的功能，因此即使气味可以到达神经元，它们也可能无法传输信号。
大多数患者嗅觉功能相对较快的恢复也支持了外周原因，即不杀死嗅觉感觉神经元的原因。尽管这些神经元会在人的一生中再生，但它们不是突然再生，而是在一个需要 30 天或更长时间的过程中逐渐改善感觉。（一些因病毒而失嗅的人尚未恢复嗅觉。这可能表明某些个体中感觉神经元的大范围死亡或中枢损伤。）由于嗅觉症状可能在疾病早期，在呼吸道症状之前出现，这使得了解病毒如何进入嗅觉感觉上皮中的细胞对于了解感染尤为重要。
这个谜团仍然存在许多未解之谜，但前所未有的国际合作和早期数据共享无疑将推动研究比以往更快地前进。嗅觉联系是病毒机制的重要线索，并利用了化学感觉科学家数十年来在相对默默无闻的情况下进行的基础研究，并将失嗅症置于感官障碍的聚光灯下。
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