马克·特纳 在儿科领域工作了 30 多年，他已经厌倦了告诉父母们他无能为力。他说，很少有药物是考虑到年轻人而开发的。“看着他们生病，看着婴儿死去，这真的非常令人难过。”
特纳指的是缺乏对不同药物在儿童身上表现的研究。药物获得批准通常是基于它们在成人身上的作用。这几乎适用于所有疾病，包括精神健康障碍、癌症和罕见疾病。
因此，儿童通常被开“超说明书用药”，这意味着药物的使用方式与包装说明书上明确列出的不同。I-ACT for Children（一个致力于改善儿童药物可及性的非营利组织）的执行董事薇薇安娜·古兹曼说，用于新生儿的大多数药物以及用于较大儿童的药物中约有一半是超说明书用药。
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这可能会让医生和父母陷入两难境地。尽管绝大多数用于儿童的超说明书用药似乎是安全的，但专家告诉 Undark，缺乏适当的测试使儿童面临比成人相对更高的副作用风险。而且，在成人身上效果良好的药物在年轻人身上可能效果较差。此外，在紧急情况下，当迫切需要药物时，医生和父母可能会发现他们无法获得临床试验，而历史上临床试验将儿童排除在外。专家表示，造成这一切的原因既有实际因素，也有经济因素。
美国儿科学会强调，超说明书处方并不一定意味着很大的风险。相反，这意味着该药物尚未满足 FDA 指南，该指南要求在将要使用该药物的人群中进行研究：在本例中，即儿童。
在缺乏此类证据的情况下，医疗团体根据专家共识制定剂量指南。这种共识可能基于临床专业知识和对文献的系统评价，以及来自监管机构或世界卫生组织等组织的意见。参与欧洲儿科临床试验支持计划的特纳解释说，这并非像抛硬币那样靠猜测。不过，他补充说，当儿童药物达不到每个人对成人的期望标准时，情况仍然不太理想。
在 20 世纪 60 年代之前，药物的开发都是临时性的，当时沙利度胺丑闻导致美国食品药品监督管理局的药物批准流程改革。该机构开始要求药物和医疗器械在广泛处方之前，必须在临床试验中针对特定疾病进行测试。几十年来，监管机构和医学伦理学家认为，儿童应该被排除在这些试验之外，因为他们是弱势群体，被认为有被研究人员剥削的风险。
如今，科学家们一致认为，研究对儿童来说是适当安全的，儿童可以从参与临床试验中获益匪浅。但改变一直很缓慢。哈佛医学院儿科副教授弗洛伦斯·布尔乔亚说：“在大多数情况下，药物从未为儿童开发。药物是为成人使用而开发的，然后在某些情况下为儿童使用而测试。” 这使得在儿科人群中使用药物时，其安全性和有效性存在更大的不确定性。
一项为期 10 年的研究调查了 17.4 亿人次的儿科门诊就诊，发现其中约 40% 导致了超说明书处方。抗组胺药是最常见的超说明书药物，其次是抗生素和抗抑郁药。该研究的作者之一、罗格斯大学儿科和流行病学副教授丹尼尔·霍顿说，与成人相比，支持抗抑郁药对儿童有益的证据较少。
儿童接受的大多数抗抑郁药（包括曲唑酮、西酞普兰和安非他酮（商品名 Wellbutrin））尚未获准用于治疗儿童的抑郁症或任何其他疾病，潜在的副作用包括自杀行为和可能的心脏问题，他说。（霍顿补充说，他不是精神科医生。）他继续说，一些记录在案的风险是开处方者已知的。但有些风险尚不为人所知。
舍曲林，也以品牌名左洛复而闻名，经常被开给患有抑郁症的儿童和青少年，尽管它仅被批准用于治疗儿科人群的强迫症。尽管一项研究表明，对患有抑郁症的年轻人有适度的益处，但霍顿在一封电子邮件中写道，该研究也揭示了许多副作用。“它没有获得监管部门的批准，”他说。
霍顿的论文表明，超说明书医嘱正在增加，这可能会为错误或意外创造更大的空间。在门诊护理中，1% 到 2% 的儿童对 FDA 批准的药物产生不良反应。霍顿说，对于超说明书药物，这一比率大约高出半个百分点。因此，对个别儿童的风险很小，有时不良反应只不过是暂时的皮疹或腹泻。但有些副作用是危及生命的，包括心律失常或自杀倾向。对于患有潜在疾病或正在服用多种药物的儿童来说，不良后果的风险更高。
一篇2017 年的论文研究了服用抗精神病药物的个体的不良反应，抗精神病药物通常超说明书处方给患有攻击性和其他行为问题的年轻人。作者使用 FDA 的官方报告系统发现，儿童比成人更容易变得具有攻击性、表现出异常行为以及在服用药物时与自杀意念作斗争。
儿童更容易受到更多或不同的副作用的影响，因为他们的身体与成人有很大不同。首先，他们生长发育相对较快。专家表示，理想情况下，科学研究应评估药物在每个发育阶段的影响。这不是青少年剂量减半，新生儿剂量减四的问题。从业人员需要考虑口服药物在患者胃中停留的时间，以及它如何与肝脏、肾脏、肠道和肠子相互作用。
此外，儿童的某些器官功能与成人不同。例如，他们的肾脏不如成人的活跃，这可能导致毒素积聚或使药物效果降低。婴幼儿的食物处理速度也比成年人快，而且他们的脂肪较少。特纳说，新生儿“比其他任何人都更水润，脂肪更少”。
这些生物学现实使得为新生儿重症监护室的婴儿提供医疗护理特别棘手。他们接受的几乎所有药物，甚至包括通过静脉滴注分配的食物，都未经人体对其大小进行测试。在这些儿童中，很难区分疾病症状和药物副作用。特纳说，英国国家报告系统每年收到约 10 起婴儿不良药物反应报告，但这个数字低得令人难以置信。当他和他的同事对一家医院进行仔细的研究时，他们发现 193 名新生儿中有 35 名，即约 18%，经历了不良药物反应。这些反应包括发烧、心率加快和肾功能受损。
特纳说：“不良药物反应肯定比官方统计的要多。” 医生只是不知道如何确定这些事件。
哈佛大学的布尔乔亚说，即使副作用的风险很低，医生也可能不确定药物在儿科人群中的疗效，她研究了美国 52 家儿童医院超说明书处方的状况。她说，很多时候，“我们给孩子使用的药物最终根本不起作用。”
儿科研究的相对落后状况也意味着，患有罕见疾病的儿童可能难以获得成人参与临床试验可用的实验性治疗方法。吉莉安·阿诺德想为她的儿子罗曼尝试一种实验性药物，罗曼患有一种名为酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD) 的疾病。该疾病影响美国每 25 万人中的一人，会导致患者重要器官（包括大脑）的严重炎症。在她的播客《罕见病妈妈的自白》中，阿诺德将其描述为一种婴儿阿尔茨海默病，因为孩子开始忘记他们已经掌握的技能，比如走路或微笑。
阿诺德回忆说，除了认知症状外，罗曼还有胃肠道不适，有时会呕吐五六次。“我们到了甚至不敢出门的地步，因为他吐得太厉害了。”
治疗选择很少，但一项旨在帮助治疗 ASMD 胃肠道症状的药物的临床试验正在进行中。但只有一个问题：报名日期已经过了。阿诺德说，她积极游说制药公司，她将这种经历描述为“野兽”。一年后，她获得了该药物的使用权。她说，这缓解了罗曼的身体症状。它也帮助了她的女儿，女儿在罗曼被诊断出患病后八个月出生，也患有 ASMD。
阿诺德说：“我称之为奇迹药物，因为它改变了我们的生活。”
随后，她了解到一种可以对抗她孩子神经损伤的疗法。它主要用于患有 ASMD 的成人。以前只有一个孩子用过。她向她的医生提出了这个想法，并与一家慈善组织合作，以获得该药物的使用权，并参加了与制药公司的会议。一年后，罗曼获得了该药物，他的妹妹在一年后也获得了该药物。
阿诺德反思她的经历说，患有 ASMD 的儿童有时只能活几年。这就是为什么她如此努力地获得实验性治疗——以及为什么等待如此痛苦。“对我们来说，就像，好吧，如果他们不接受治疗，他们就会死，而且会很快死去。”
与 Undark 交谈的专家指出了临床试验中缺乏儿童的两个主要原因：经济激励和后勤。
许多最畅销的药物是针对主要影响成人的疾病，包括类风湿性关节炎和年龄相关性黄斑变性。内华达大学里诺医学院儿科和临床内科教授马克斯·科普斯说，在癌症领域，20 岁以下的人仅占患者的 1%。“那是 1% 的市场，”他说。制药公司从进行额外的试验中赚不到多少钱，所以他们就不做。“这就是现实，”科普斯说。儿科医生从未知道其他情况。
还有非货币障碍。作为一个群体，儿童比成人更健康，这使得公司更难招募到足够的患者进行临床试验。如果一家医院想对一种治疗 ASMD 的药物进行临床试验，它可能需要招募居住在外州甚至其他国家的年轻患者。对于神经发育疾病，如脑瘫，可能需要数年时间才能了解一种疗法的效果。
政府机构和政治家一直在努力解决这个问题。2002 年，美国国会通过了《儿童最佳药品法案》，如果制药公司在其药物批准的临床试验中纳入儿童，则为其提供六个月的额外专利专有期。2003 年，国会通过了《儿科研究公平法案》，该法案授权 FDA 责成制药公司对儿童进行某些初步研究。在欧洲，这些措施在 2007 年的《儿科法规》中合并。
布尔乔亚说，所有这些法案都有缺点。例如，最赚钱的药物通常治疗成人疾病，如乳腺癌或前列腺癌。辉瑞公司在一种治疗高血压的药物和伟哥（治疗勃起功能障碍的流行药物）中使用了一种名为西地那非的活性成分。该公司提交了关于该成分与儿童高血压相关性的文件，尽管该成分在儿童中的安全性从未确定，但该公司在其高血压药物和非常盈利的伟哥上都获得了额外的六个月专利。
布尔乔亚在一篇发表在《新英格兰医学杂志》上的论文中写道，这是“一个利润丰厚的成果”。她在给 Undark 的一封电子邮件中说，这些研究可能很有用，有助于为儿童的超说明书处方提供信息。但是，她补充说，制药公司将根据“成人的巨额收入而不是考虑儿科需求”来选择研究内容。辉瑞公司的发言人安德鲁·威杰指出，儿科研究的价值由监管机构决定。他对《新英格兰医学杂志》的文章说：“我不会对其他人的猜测发表评论。你会逐个案例地查看每种药物，如果存在儿科适应症，我们会进行探索。”
这些法案也不影响专利过期的许多药物。“一旦它变成通用格式。那就很棘手了，”布尔乔亚说。
当激励措施确实一致时，即使对最年幼、最脆弱的患者进行试验也是可行的。最近，两种疗法被批准用于治疗一种仅影响早产儿或体重低于 3 磅的婴儿的眼部疾病。在严重的情况下，它会导致视力丧失甚至失明。特纳说，这是一个成功的故事——他希望在未来看到更多这样的故事。
特纳说：“我们现在意识到，我们想用研究来保护儿童。” “我们不想为了保护儿童而拒绝研究。”