如果可以自由规划你生命的终结——最后的几周、几天、几小时和几分钟——你会选择什么？例如，你会希望保持最佳状态直到最后一刻，然后迅速离世吗？许多人说他们会选择这个选项，但我看到一个重要的陷阱。如果你此刻感觉良好，你最不希望的就是下一刻猝死。对于你挚爱的家人和朋友来说，他们会遭受突如其来的丧亲之痛，你的猝然离世将是残酷的损失。另一方面，应对漫长而拖沓的绝症也不好，将心爱之人送入黑暗的痴呆症深渊的噩梦也不好。
我们都倾向于避免思考生命的终结。然而，至少有时为了我们自己，为了正确定义医疗政策和研究的目标，提出这样的问题是健康的。同样重要的是要问问，科学在帮助人们对抗死亡方面能走多远。
我们寿命更长了
人们常说，我们的祖先更容易接受死亡，仅仅是因为他们更频繁地看到死亡。仅仅在100年前，西方的预期寿命还要短约25年。这种生命的残酷现实是由于许多儿童和年轻人因各种原因过早夭折造成的。四分之一的儿童在五岁生日前死于感染；年轻女性经常死于分娩并发症；甚至一个年轻的园丁，手被荆棘划破，也可能死于致命的血液中毒。
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在过去的一个世纪里，卫生和医疗保健极大地降低了生命早期和中期的死亡率，以至于现在大多数人在更晚的时候去世，而且人口整体上比以往任何时候都更加老龄化。世界范围内的预期寿命仍在增加。在世界较富裕的国家，预期寿命每天延长五个小时或更多，而在许多正在迎头赶上的发展中国家，增长速度甚至更快。今天，死亡的主要原因是衰老过程本身以及由此引起的各种疾病——无论是导致细胞不受控制地增殖的癌症，还是与之相反的阿尔茨海默病，它会导致脑细胞过早死亡。
直到最近的1990年，人口统计学家还自信地预测，预期寿命持续增长的历史趋势很快就会停止。许多研究人员认为，衰老是固定的——一个被编入我们生物学的过程，导致了内置的死亡时间。
没有人预见到预期寿命的持续增长。这让我们的政治家和规划者感到惊讶。科学家们仍在接受衰老并非固定不变的观念，平均寿命尚未达到极限。它们在改变并继续改变，延伸的原因我们尚不完全理解。极老年人死亡率的下降正在将人类的预期寿命推向未知领域。如果关于人类衰老的普遍确定性已经瓦解，那么还剩下什么？科学实际上对衰老过程了解多少？
接受新想法并不总是容易的，因为科学家也是人，我们从小就对身体如何衰老抱有相当固定的先入为主的观念。几年前，当我和家人在非洲开车时，一只山羊跑到我们的车轮下并当场死亡。当我向我六岁的女儿解释发生了什么事时，她问：“这是一只小山羊还是一只老山羊？” 我很好奇她为什么要问。“如果是老山羊，就不会那么难过，因为它本来活不长了，”她回答道。我印象深刻。如果对死亡的如此复杂的态度这么早就形成了，那么现代科学难以接受我们自认为对衰老了解的大部分内容都是错误的这一现实也就不足为奇了。
为了探索当前关于什么控制衰老的思想，让我们首先想象一个处于生命尽头的身体。最后一口气呼出，死亡降临，生命结束。在这一刻，身体的大部分细胞仍然活着。它们没有意识到发生了什么，而是尽其所能地执行维持生命的代谢功能——从周围环境中获取氧气和营养，并利用它们产生能量，为蛋白质（细胞的主要工作部件）和其他细胞成分的活动提供动力。
不久之后，由于缺氧，细胞将会死亡。随着它们的死亡，某种古老的东西将迎来它自己的静静的终结。刚刚死亡的身体中的每一个细胞，如果记录可用，都可以追溯其祖先，通过几乎难以想象的四十亿年的细胞分裂不间断链条，一直追溯到地球上最早的细胞生命形式的出现。
死亡是注定的。但是你的某些细胞，至少，具有这种惊人的特性：它们被赋予了几乎可以在地球上获得的永生。当你的死亡发生时，只有极少数的细胞会将这种不朽的血统延续到未来——而且只有在你有了孩子的情况下才会这样。你的身体中只有一个细胞逃脱了灭绝——精子或卵子——为了每一个存活下来的孩子。婴儿出生、成长、成熟和繁殖，如此延续下去。
我们刚刚想象的场景不仅揭示了我们必死的身体，或“躯体”（由所有非生殖细胞组成）的命运，也揭示了我们所属的细胞谱系几乎奇迹般的不朽。衰老科学中的核心难题，也是所有其他难题的根源是，为什么大多数生物都有必死的躯体？为什么进化没有引导我们所有的细胞都享受生殖谱系（或种系，以精子和卵子为代表）的明显永生？这个难题最早是由19世纪的德国博物学家奥古斯特·魏斯曼认识到的，而一个解决方案在1977年初冬夜的一个浴缸里浮现在我的脑海中。我认为，这个现在被称为一次性躯体理论的答案，在很大程度上解释了为什么不同的物种会以不同的方式衰老。
我们衰老的原因
理解该理论的最佳方式是考虑细胞和复杂生物体在试图生存时面临的挑战。细胞时刻都在受到损伤——DNA发生突变，蛋白质受损，称为自由基的高活性分子破坏膜，等等。生命依赖于遗传数据的不断复制和翻译，我们知道，处理所有这些事情的分子机器，尽管可能非常出色，但并非完美无缺。考虑到所有这些挑战，种系的永生实际上是了不起的。
活细胞不断在破坏的威胁下运作，种系也并非免疫。种系不会在错误的灾难中消亡的原因，一方面，与它高度精密的细胞自我维护和修复机制有关，另一方面，与它通过持续的竞争轮次摆脱其更严重错误的能力有关。精子过量产生；通常只有优秀的精子才能使卵子受精。卵细胞的产生数量远远超过排卵的数量；严格的质量控制淘汰了那些不合格的卵细胞。最后，如果错误漏过了所有这些检查，自然选择将提供最终的仲裁者，决定哪些个体最适合将其种系传递给后代。
正如美国进化论学家乔治·威廉姆斯所指出的那样，在完成了从单个细胞（受精卵）生长出一个复杂身体的看似奇迹般的壮举之后，仅仅保持身体无限期地运转应该相对简单。事实上，对于某些多细胞生物来说，没有衰老似乎是常态。例如，淡水水螅表现出非凡的生存能力。水螅不仅显然不会衰老，从某种意义上说，随着年龄的增长，它的死亡率或生育力没有增加，而且如果偶然被切成碎片，它似乎还能够从小碎片中重新长出一个全新的身体。水螅永葆青春的秘密：很简单，种系细胞渗透到它的身体中。如果不朽的种系无处不在，那么个体水螅可以在没有任何可预见的终结的情况下生存下来也就不足为奇了，前提是它不会屈服于伤害或捕食者。
然而，在大多数多细胞动物中，种系仅存在于性腺组织中，精子和卵子在那里形成。这种安排提供了巨大的优势。在漫长的进化历史中，它解放了其他细胞类型，使其成为专家——神经细胞、肌肉细胞和肝细胞等等，这些是任何复杂生物体（无论是三角龙还是人类）发育所必需的。
这种劳动分工对生物体如何衰老以及它们能活多久产生了深远的影响。一旦专门的细胞放弃了延续物种的角色，它们也放弃了对永生的任何需求；它们可以在身体通过种系将其遗传遗产传递给下一代后死亡。
最终的权衡
那么，这些专门的细胞能存活多久呢？换句话说，我们和其他复杂的生物体能活多久？对于任何给定的物种来说，答案在很大程度上与它的祖先在进化过程中面临的环境威胁以及维持身体良好运转的能量成本有关。
绝大多数自然生物体在相对年轻的时候死亡，原因是事故、捕食、感染或饥饿。例如，野生小鼠受制于非常危险的环境。它们很快就会被杀死——野生小鼠活到一岁生日是很罕见的。另一方面，蝙蝠更安全，因为它们可以飞。
与此同时，身体的维护是昂贵的，资源通常是有限的。在每日摄入的能量中，一部分可能用于生长，一部分用于体力劳动和运动，一部分用于繁殖。一部分能量，相反，可能会以脂肪的形式储存起来，以防止饥荒，但大部分能量会被消耗掉，仅仅是为了修复生物体活着的每一秒都会出现的无数缺陷。这些稀缺资源的另一部分用于校对参与新蛋白质和其他必需分子持续合成的遗传密码。还有一部分分配给能量密集型的垃圾处理机制，这些机制清除掉分子碎片。
这就是一次性躯体理论的用武之地。该理论认为，就像日常产品（例如汽车或外套）的人类制造商一样，进化中的物种必须做出权衡。如果环境很可能在相当可预测的时间框架内带来死亡，那么投资于允许无限期生存是不值得的。为了物种的生存，基因组基本上需要保持生物体的良好状态，并使其能够在该时间跨度内成功繁殖。
在生命的各个阶段，甚至到生命的尽头，身体都会尽最大努力活下去——换句话说，它的程序不是为了衰老和死亡，而是为了生存。但是在自然选择的巨大压力下，物种最终将更高的优先级放在投资于生长和繁殖（物种的延续）上，而不是构建一个可能永远存在的身体。因此，衰老是由各种形式的未修复的分子和细胞损伤的逐渐终生积累驱动的。
因此，没有生物软件程序精确地规定何时是死亡的时候，但是越来越多的证据表明，某些基因仍然可以影响我们活多久。汤姆·约翰逊和迈克尔·克拉斯在研究微小的线虫时，在1980年代发现了一个对寿命有这种影响的基因。研究人员恰如其分地命名为age-1的基因的突变使平均寿命增加了40％。从那时起，许多实验室的研究人员发现了许多其他能够延长线虫寿命的基因，并且在其他动物（从果蝇到小鼠）中也发现了类似的突变。
延长寿命的基因主要改变生物体的代谢，即它将能量用于身体功能的方式。研究人员经常发现这些基因在胰岛素信号通路中发挥作用，胰岛素信号通路在代谢调节中起着关键作用。构成该通路的分子相互作用级联反应改变了数百个其他基因的整体活动水平，这些基因负责控制执行细胞维护和修复的所有复杂过程。实际上，似乎延长寿命需要改变我们已知可以保护身体免受损伤累积的那些过程。
食物的可用量也会上下调节代谢。早在1930年代，研究人员就相当惊讶地发现，对实验室啮齿动物进行低喂养可以延长它们的寿命。再次，调节代谢似乎对损伤累积的速度有影响，因为接受饮食限制的小鼠增加了各种维护和修复系统的活性。乍一看，食物短缺的动物应该花费更多而不是更少的能量用于身体维护，这似乎很奇怪。然而，饥荒时期是不适合繁殖的时期，一些证据表明，在饥荒期间，某些动物最好关闭它们的生育能力，从而将其剩余能量预算的很大一部分转移到细胞维护上。
关于小鼠和人类
这种热量限制的概念——及其据称延长寿命的能力——引起了希望长寿的人们的关注。然而，希望通过挨饿来延长寿命的人类应该注意到，这种机制不太可能对我们起作用，因为我们缓慢的代谢与已经测试过这种策略的生物体的代谢有很大不同。
寿命的显着延长确实已经在蠕虫、果蝇和小鼠中实现。这些动物具有短暂、快速燃烧的生物学特性，迫切需要以一种能够快速适应不断变化的环境的方式来管理它们的代谢。例如，在线虫中，对寿命产生最显着影响的大多数突变都是进化而来的，目的是使蠕虫能够在它们发现自己处于恶劣环境并可能需要长途跋涉才能找到更好的生活条件时，将其发育转变为抗压形式。无论如何，我们人类可能没有改变自身代谢控制的相同灵活性。当然，自愿限制饮食的人类会立即产生代谢影响，但是只有时间——以及许多饥饿的岁月——才能说明这些对衰老过程，特别是对寿命是否有任何有益的影响。然而，人类老年病学研究的目标始终是改善生命终结时的健康状况，而不是实现玛土撒拉式的寿命。
没有简单的答案
衰老是复杂的。它在各个层面影响身体，从分子到细胞再到器官。它还涉及多种分子和细胞损伤。尽管总的来说，这种损伤会随着年龄的增长而积累，并且在某些细胞类型中比在其他细胞类型中发生得更慢（取决于修复系统的效率），但对任何给定细胞的损伤都是随机发生的，并且即使在个体中相同类型的两个细胞中，损伤程度也可能不同。因此，所有个体都会衰老和死亡，但是这个过程差异很大——更多地证实了衰老并非源于指定我们变得虚弱和死亡速度的遗传程序。为了足够详细地了解衰老，以便以适当的方式进行干预，阻止或减缓选定类型细胞的死亡，我们需要了解在细胞水平上驱动衰老过程的分子缺陷的性质。在细胞无法再发挥作用之前，必须积累多少个缺陷？在特定器官中需要积累多少个缺陷细胞，该器官才会出现疾病迹象？如果我们同意某些器官比其他器官更重要，那么我们如何实现必要的精确度？
通过改变细胞用来对抗损伤积累的重要机制，有可能对抗衰老。细胞应对过度磨损的一种方法是简单地杀死自己。曾经，科学家们将这种细胞自杀过程（技术上称为细胞凋亡）视为衰老遵循遗传程序的证据。在衰老组织中，细胞自杀的频率增加，并且这个过程确实会导致衰老。但是我们现在知道，细胞凋亡主要作为一种生存机制，保护更大的身体免受可能引起麻烦的受损细胞的侵害，特别是那些已经恶性化的细胞。
细胞凋亡在衰老器官中发生得更多，因为它们的细胞遭受了更多的损伤。但是请记住，在自然界中，动物很少活到足够老。细胞凋亡进化而来是为了处理年轻器官中的受损细胞，当时需要消除的细胞会少得多。如果过多的细胞死亡，器官就会衰竭或变得虚弱。因此，细胞凋亡有好有坏——当它删除潜在的危险细胞时是好的，当它删除太多细胞时是坏的。大自然更关心年轻生命的生存，而不是管理老年时的衰退，因此并非所有细胞凋亡在我们晚年都是绝对必要的。在某些疾病（例如中风）中，研究人员希望通过抑制损伤较轻的组织中的细胞凋亡，可以减少由此造成的细胞损失，从而有助于康复。
受到伤害但通常能够繁殖的细胞可能会采取一种不那么极端的方式，只是停止分裂，这种命运被称为复制性衰老。五十年前，现在在加州大学旧金山分校的伦纳德·海弗利克发现，细胞倾向于分裂一定的次数（现在称为海弗利克极限），然后停止。后来的工作表明，当保护染色体末端的帽状结构（或端粒）侵蚀过多时，它们通常会停止分裂。但是，细胞衰老如何发生的其他细节仍然不清楚。
然而，最近，我和我的同事们有了一个令人兴奋的发现。我们发现，每个细胞都有高度精密的分子电路，可以监测其DNA和能量形成单元（称为线粒体）中的损伤水平。当损伤量超过某个阈值时，细胞会将自身锁定在一种状态，在这种状态下，它仍然可以在体内执行有用的功能，但永远无法再次分裂。与细胞凋亡一样，大自然对年轻生命生存的偏爱可能意味着并非所有这些锁定都是绝对必要的。但是，如果我们想要解开锁，从而恢复衰老细胞的某些分裂能力，而又不释放癌症的威胁，我们需要非常彻底地了解细胞衰老是如何工作的。
进行这项发现所需的严谨科学需要一个多学科团队，包括分子生物学家、生物化学家、数学家和计算机科学家，以及用于对活细胞中的损伤进行成像的最先进的仪器。这些发现可能会将我们引向何方，我们尚不知道，但是正是通过这类研究，我们才有可能找到能够以全新的方式对抗与年龄相关的疾病的新药，从而缩短生命终结时经历的慢性疾病时期。这种类型的基础研究的难度意味着，在这些药物上市之前，可能需要多年甚至数十年的时间。
利用衰老科学来改善生命的终结代表着一项挑战，也许是医学科学迄今为止面临的最大挑战。尽管永生商人声称热量限制或膳食补充剂（例如白藜芦醇）可能使我们活得更久，但解决方案不会轻易到来。迎接这一挑战将需要人类最大的智慧。我相信我们能够并将开发出针对缓解我们晚年的治疗方法。但是，当终结到来时，我们每个人——独自一人——都需要接受我们自己的必死性。因此，更有理由专注于生活——充分利用我们生命中的时光，因为没有任何神奇的灵丹妙药可以拯救我们。
还有一件事情也非常清楚：寿命更长的蠕虫、果蝇和小鼠仍然会经历衰老过程。衰老发生的原因是损伤仍在累积，并及时导致身体健康功能的崩溃。因此，如果我们希望我们的终结 वास्तव में 更好，我们需要另寻他处。特别是，我们需要专注于弄清楚如何安全地限制或逆转损伤的积累，这种积累最终会导致与年龄相关的虚弱、残疾和疾病。这个目标代表着一个巨大的挑战，需要当今一些最苛刻的跨学科研究。