英国首相戴维·卡梅伦在伦敦六月举行的世界卫生和金融领导人峰会上表示，世界需要正面解决破坏痴呆症研究和药物开发的市场失灵问题。他宣布将调查如何更早地向患者提供药物、延长专利和促进研究合作，调查报告将于今年秋季发布。但是，当科学家们仍在努力研究到底是什么原因导致不同类型的痴呆症时，这些措施又能产生多大的作用呢？
更糟糕的是，痴呆症已成为大量有前景药物的坟墓。最近一项研究调查了 2002 年至 2012 年间，413 项临床试验中 244 种化合物在治疗阿尔茨海默病方面的表现。研究人员的发现描绘了一幅黯淡的景象。在 244 种化合物中，只有一种获得批准。研究人员报告称，这使得阿尔茨海默病候选药物成为所有疾病领域中失败率最高的疾病之一，高达 99.6%，而癌症的失败率为 81%。
世界痴呆症特使 丹尼斯·吉林斯 警告说：“痴呆症是一颗定时炸弹，给全球经济造成 3500 亿英镑的损失，但研究进展却极其缓慢。”企业需要激励措施来投资研究并开展更快、更便宜的临床试验，否则世界将无法实现到 2025 年找到治愈方法或疾病缓解疗法的宏伟目标，他补充道。“我们需要放宽监管，以便我们可以测试突破性的新药，并研究市场独占期是否可以延长。”
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痴呆症的幕后原因
痴呆症是一个总称，用于描述一组症状，这些症状可能差异很大，但包括记忆力减退、意识模糊和情绪变化。它可能由多种不同的疾病引起，通常是神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病（约占三分之二的病例）、额颞叶痴呆和路易体痴呆。对于这些疾病，脑细胞退化和死亡的速度比正常情况更快。脑细胞损伤是由大脑中异常蛋白质的积累引起的，每种神经退行性痴呆症中的异常蛋白质都不同。然而，血管性痴呆是由于大脑的血液供应受限或停止而引起的，导致脑细胞死亡。
在阿尔茨海默病中，脑细胞的丧失导致大脑萎缩，尤其是大脑皮层。大脑皮层是覆盖大脑的灰质层，负责处理思想和许多高级功能，例如记忆。蛋白质团块（称为斑块和缠结）在大脑中逐渐形成；它们被认为会导致脑细胞的丧失。随着脑细胞之间连接的丧失，可用于将信息从一个脑细胞传递到另一个脑细胞的神经递质化学物质（如多巴胺和乙酰胆碱）减少。多巴胺和乙酰胆碱被认为在调节大脑功能（如记忆、学习、情绪和注意力）方面起着重要作用。
路易体痴呆症是指小的、圆形蛋白质团块在脑细胞内部发育。目前尚不清楚是什么原因导致它们或它们如何损害大脑，从而导致痴呆症。一种理论认为，这些路易体干扰了两种神经递质多巴胺和乙酰胆碱的产生。
额颞叶痴呆是由颞叶和额叶的损伤和萎缩引起的。这种类型的痴呆症通常发生在 65 岁以下的人群中，据估计 20% 的患者遗传了父母的基因突变。
其他可能导致痴呆症或类似痴呆症的病症可能是可治疗的或非进行性的。这些可能包括抑郁症、感染和一些脑肿瘤。
治疗难题
目前尚无治疗方法可以阻止大脑中潜在的疾病进程。目前，英国有四种获得许可的治疗方法可以帮助一些痴呆症患者缓解症状，但效果是暂时的，并非对所有人都有效。在英国，有 82 万人患有痴呆症，全球约有 4440 万人。世界卫生组织预测，未来 20 年内，痴呆症患者人数将几乎翻一番。
英国制药工业协会的 比娜·拉瓦尔 表示，尽管各公司有 198 种化合物处于不同的开发阶段，但痴呆症带来了特殊的挑战，因为症状在疾病开始后十年或更长时间才会出现，这使得临床试验成本高昂且耗时。“[研发] 需要对公司具有商业可行性，”她说。“在英国，政府有责任确保公司的投资获得回报。”
目前在英国，只有极少数治疗阿尔茨海默病的药物获得批准。乙酰胆碱酯酶抑制剂，如 多奈哌齐 和 加兰他敏，已获准用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。它们也可用于治疗路易体痴呆症患者，并且在治疗幻觉方面尤其有效。它们通过抑制酶乙酰胆碱酯酶来延缓神经递质乙酰胆碱的分解而发挥作用。
盐酸美金刚是另一种阿尔茨海默病治疗药物，其作用机制是阻断化学信使谷氨酸。当脑细胞因阿尔茨海默病而受损时，谷氨酸会过量释放，从而造成进一步的损害。美金刚可以通过阻断过量谷氨酸的作用来保护脑细胞。它已获准用于治疗重度阿尔茨海默病，但也可用于治疗中度病例。
棘手的问题
英国阿尔茨海默病研究所的研究主管 西蒙·里德利 表示，公司在痴呆症领域工作的风险和障碍巨大，但潜在的回报也同样巨大。他认为首要目标应该是招募更多的研究人员，但改变药物知识产权的控制方式也会有所帮助。“如果成功治疗的最佳机会是针对早期疾病患者，那么这些试验将非常漫长，”他解释说。“专利会在试验完成之前过期。这就是为什么需要自适应许可等新模型和方法的原因。目前，试验必须显示在认知和日常生活方面的疗效。这些终点不容易快速或轻松地衡量，因此或许可以采用替代终点和有条件许可，几乎就像 IV 期 [许可后] 试验。”
英国牛津大学转化神经科学教授 西蒙·洛夫斯通 解释说，寻找治疗痴呆症的药物尤其困难，因为大脑相对难以接近，更难测试和输送化合物。“与癌症相比，我们对该疾病的生物学了解较少。”
到目前为止，公司主要追逐相同的靶点——在阿尔茨海默病患者大脑中形成聚集体或斑块的淀粉样蛋白-β 蛋白。有证据表明，淀粉样蛋白在疾病进程的早期就会沉积，甚至在临床症状出现之前。因此，正如过去失败的临床试验所做的那样，在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中靶向淀粉样蛋白可能不足以阻止疾病进展。
去年 7 月，辉瑞和强生宣布他们将停止开发一种阿尔茨海默病药物，因为它在两项后期临床试验中失败。单克隆抗体巴匹单抗旨在结合并触发淀粉样蛋白的清除。
药物化学家兼博主 德里克·洛 评论说，痴呆症药物“几乎完全是为代价高昂的失败而设计的”。“我们的无知程度令人震惊。再加上疾病的异质性，首先诊断疾病的难度——这对于在试验中选择患者以及稍后治疗患者至关重要——以及其非常缓慢的进展。”研究人员“仍在激烈地争论淀粉样蛋白假说。我们遗漏了很多关键信息。”
采取不同的策略
各公司现在正在使其方法多样化，例如，以神经元蛋白 tau 为靶点，tau 与淀粉样蛋白一起定义了阿尔茨海默病。其他疾病仅涉及 tau，例如额颞叶痴呆。
在阿尔茨海默病中，tau 的磷酸化程度高于正常大脑。洛夫斯通的研究小组正在与负责这种磷酸化的主要酶糖原合酶激酶-3 (GSK-3) 合作。他们是许多研究锂作为 GSK-3 抑制剂的小组之一，并且参与了与 Noscira 公司的 II 期试验。
里德利说，人们越来越关注 tau 靶点，但其中许多靶点仍处于早期阶段。一些抗 tau 疗法正在进入临床试验，例如 TauRx Therapeutics LMTX，该疗法正在对轻度阿尔茨海默病和额颞叶痴呆进行 III 期试验。然而，他补充说，无疑需要生物标志物和 tau 成像方面的进展，以确保在正确的时间对正确的患者进行治疗测试。
尽早发现痴呆症
洛夫斯通说，对生物标志物（用于早期检测痴呆症的测试）的研究取得了巨大进展。对于生化标志物，最好的证据是用于检测 tau 蛋白或淀粉样蛋白的脊髓液检测。一些生物标志物正被用于帮助招募和监测参与临床试验的人员。但是，洛夫斯通补充说，目前还没有完全确定的阿尔茨海默病生物标志物。
研究人员还在研究基于血液的生物标志物。洛夫斯通的研究小组已证实大量痴呆症患者的血液发生了变化，并将很快公布这项工作。里德利说，任何痴呆症血液检测都可能涉及一套生物标志物，而且未来早期检测阿尔茨海默病的方法将需要结合使用多种检测方法。
虽然广泛认为谈论“治愈”是一个过高的要求，但预防或减缓疾病进展的疾病缓解治疗更有可能，尽管具有挑战性。洛夫斯通说：“一些已经进入 III 期试验的药物可能被证明对早期发病疾病有效并减缓其进展，并且大量临床试验失败的药物可以尝试用于早期疾病。在这种情况下，有可能在 10 年内有所进展。但从头开始，在 20 年内不太可能推出新药。”
一系列融资公告
医学研究委员会 (MRC) 宣布成立世界上最大的痴呆症研究小组，有 200 万人参与。这项公私合作包括六家生物制药公司
英国阿尔茨海默病研究所最近承诺为研究提供 1 亿英镑。这包括一个干细胞研究中心、一个药物发现研究所网络和一个专门用于支持 I 期和 II 期临床试验的 2000 万英镑全球临床开发基金；以及剑桥大学和伦敦大学学院之间一项 200 万英镑的合作，该合作将使用来自阿尔茨海默病患者的捐赠细胞来测试潜在的新疗法
阿尔茨海默病协会承诺在未来 10 年内为痴呆症研究投入 1 亿英镑，其中包括 1500 万英镑用于研究常用药物是否可以兼作痴呆症治疗药物。另外 3000 万英镑将用于培训下一代痴呆症研究人员
一个新的 300 万英镑的痴呆症联盟将英国阿尔茨海默病研究所、卫材、礼来和技术转移组织 MRC Technology 联合起来，共同寻找新药。工程和物理科学研究委员会已承诺投入 500 万英镑来改进用于诊断和衡量疾病进展的工具
本文经《化学世界》许可转载。该文章于 2014 年 7 月 3 日首次发表。