当马萨诸塞州波士顿大学 (BU) 的研究人员将来自 SARS-CoV-2 Omicron 变异株的基因插入到疫情初期的一种病毒株中时，他们试图了解为什么 Omicron 会导致轻微疾病。
但在 10 月 14 日预印本中描述的实验，引发了一场关于什么构成真正有风险的 SARS-CoV-2 研究的热烈争议——尤其是在现在世界大部分人口已经对该病毒具有一定的免疫保护，并且 COVID-19 治疗方法已经可用的情况下。
争议的焦点在于，研究人员改造 SARS-CoV-2 或其他致命病原体时，是否以及何时需要将他们的工作告知监管机构和资助机构（如美国国立卫生研究院 (NIH)），即使这些机构没有资助相关实验。使病原体更具传播性或毒力的研究有时被称为“功能增益”研究。
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波士顿大学研究引发的争议凸显了“人们对于究竟哪些类型的实验其益处超过风险，以及由谁来决定如何进行审查，缺乏明确的认识”，华盛顿州西雅图市弗雷德·哈钦森癌症研究中心的进化病毒学家杰西·布鲁姆说。
“确实需要一些指导，”德克萨斯大学医学分部加尔维斯顿分校的病毒学家石培勇说，他的团队正在向 NIH 寻求许可，以研究 SARS-CoV-2 是否会对该小组正在开发的抗病毒药物产生耐药性。
刺突蛋白研究
围绕波士顿大学研究的轩然大波始于由波士顿大学医学院病毒学家 Mohsan Saeed 领导的团队在 bioRxiv 上发布了一份预印本，表明 Omicron 刺突蛋白（病毒允许其感染人类细胞的部分）的特性可能无法解释其引起的 COVID-19 病例的临床轻微程度。Saeed 的团队通过将 Omicron BA.1 谱系的刺突蛋白放入疫情早期分离出的病毒株的骨架中，创造了一种新的 SARS-CoV-2 毒株。
与通常引起轻微非致命性疾病的 BA.1 不同，这种毒株在经过基因改造易感染 SARS-CoV-2 的小鼠中引起了严重疾病。暴露于该毒株的十只小鼠中有八只死亡或因体重减轻和感染的其他后果而被杀死。然而，这还不如未经改变的祖先 SARS-CoV-2 毒株致命，后者杀死了研究中感染的所有六只小鼠。
纽约市哥伦比亚大学的病毒学家何大一说，这项研究很有价值，因为它表明，使某些 SARS-CoV-2 毒株致命的因素可能存在于刺突蛋白之外。“但这引发了人们的担忧，我们有一种 Omicron 病毒，它对许多抗体具有逃避性，但其致病性却高于当前版本的 Omicron。”
这项工作已获得波士顿大学生物安全委员会以及波士顿市公共卫生委员会的批准，并在被认为对 SARS-CoV-2 工作安全的生物遏制设施中进行。但目前尚不清楚波士顿大学的研究是否违反了任何关于高风险病原体研究的规则。根据现行指南，任何由美国卫生与公众服务部 (HHS)（NIH 是其一部分）资助的、可以“合理预期”使潜在大流行病原体 (PPP) 更具毒力或传播性的研究都应接受额外审查。
Saeed 的团队在预印本中承认了来自国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 和 NIH 其他部门的资助。但波士顿大学本周在一份声明中表示，这些实验“是使用波士顿大学的资金进行的”，这意味着它们免于额外审查。NIAID 的支持被承认“是因为它被用来帮助开发本研究中使用的工具和平台；他们没有直接资助这项研究”，该大学表示。
布鲁姆说，在冠状病毒研究的范围内，这些实验的风险相对较低。这种混合病毒源自两种已被后续变异株淘汰的毒株，因此如果它逃逸，不太可能广泛传播。石指出，研究人员创造的病毒的致病性低于祖先毒株，世界各地的实验室仍在继续使用祖先毒株进行研究。
“这类工作需要仔细审查，并且需要进行风险-收益评估。但我不会将其归类为最令人担忧的冠状病毒研究类型，”布鲁姆说。“这种病毒似乎极不可能具有大流行潜力。”
NIH 在一份声明中表示，它没有资助预印本中报告的具体实验，并且正在调查该研究是否仍在其监管范围内。
沟通是关键
石说，根据他的经验，研究人员、资助者和当地生物安全委员会之间的定期沟通可以防止波士顿大学研究周围这类问题和误解的发生。经过此类讨论，他的团队创造了类似的毒株，以研究变异株逃避使用减毒 SARS-CoV-2 制成的疫苗的能力。
当德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯生物医学研究所的病毒学家路易斯·马丁内斯-索布里多和程金晔想要进行与 Saeed 团队描述的实验几乎相同的实验时，他们联系了 NIAID，NIAID 通过现有资助支持研究人员。
NIAID 和研究人员的机构生物安全委员会都为这项工作开了绿灯——但前提是，如果任何改变显着增强了该毒株在动物中的致病性或在细胞中的复制能力，研究人员将停止工作并迅速通知资助者。马丁内斯说，他的义务很明确。
何大一的实验室也接受 NIH 资助，一直是疫情期间 SARS-CoV-2 研究的世界领导者之一。何大一说，并非总是清楚哪些研究需要审查，哪些研究不需要，他发现自己经常与官员核实。当他的团队报告了私人资助的工作，表明 SARS-CoV-2 可以对 Paxlovid 抗病毒治疗的成分产生耐药性时，NIAID 官员联系以确认这些实验不属于其监管范围。
在另一个例子中，何大一的团队在单克隆抗体药物存在的情况下培养病毒，以研究其产生耐药性的能力。这些研究确定了许多逃避抗体的突变，这些突变后来将出现在 Omicron 衍生株中，包括一个名为 BQ.1 的亚谱系，该亚谱系可能在今年晚些时候引发感染浪潮。
但何大一说，他缩减了研究规模，并决定不发表研究结果，因为他担心 NIAID 官员如果公开这项工作会如何看待。该机构没有资助这些实验，但资助了表征 SARS-CoV-2 变异株的相关工作。“本来可以分享很多有价值的信息，但由于这些担忧，这些信息被保留了下来，”何大一说。
更好的指导
围绕波士顿大学预印本的讨论正值美国政府多年来努力修订涉及增强型 PPP (ePPP) 研究的资助指南之际。今年 2 月，NIH 要求美国国家生物安全科学顾问委员会 (NSABB) 重新审视其目前的政策，该政策于 2017 年制定。NSABB 发布了初步建议草案，并计划在今年晚些时候或明年初发布最终报告。其中一项建议呼吁大幅扩大可能属于该政策范围的病原体范围。
波士顿哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学家马克·利普西奇说，建议草案提供了更清晰的说明，但没有解决波士顿大学研究提出的根本担忧。最终政策应涵盖美国任何机构进行的任何 ePPP 研究——而不仅仅是 HHS 资助的研究——并且应允许在项目获得资助后，如果 ePPP 的潜在创造变得明显，则进行额外的审查步骤，他说。
研究人员希望更新后的指南将为哪些 SARS-CoV-2 研究需要 NIH 批准，以及该机构如何进行额外审查提供更明确的指导。随着石和他的团队开发 COVID-19 抗病毒药物，他希望研究病毒如何容易地进化出突变以逃避药物，以及与现有药物相关的突变是否会阻碍新药的开发。但他表示，他尚未收到 NIH 关于他可以和不能做什么实验的明确指导。
布鲁姆说，在某些情况下，讨论似乎是由围绕波士顿大学研究等实验的宣传推动的，而不是由对此类工作的潜在风险和收益的考虑推动的。最新的争议凸显了科学家和公众对某些病原体研究风险的看法之间的脱节，他补充道。“科学家们认识到，资助所有这些研究的是普通大众，这一点很重要。人们有充分的理由希望提高透明度和理解。”
本文经许可转载，并于2022 年 10 月 21 日首次发表。