以下文章经 The Conversation许可转载，The Conversation是一家报道最新研究的在线出版物。
处方药和疫苗彻底改变了医疗保健，显著降低了疾病死亡率，并提高了全球的生活质量。但是，研究人员、大学和医院以及制药行业如何决定要研究开发哪些疾病的药物呢？
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在我在康涅狄格大学药学院的健康结果、政策和证据综合小组担任主任期间，我评估不同治疗方案的有效性和安全性，以帮助临床医生和患者做出知情的决定。我和我的同事研究创造新药物分子、将其输送到体内并提高其有效性，同时降低其潜在危害的方法。有几个因素决定了研究人员和制药公司关注哪些药物发现途径。
资金驱动研究决策
研究资金加速了创建新疗法所需的科学发现步伐。从历史上看，像美国国立卫生研究院、制药行业和私人基金会这样的主要研究资助者资助了最常见疾病的研究，如心脏病、糖尿病和精神健康障碍。突破性疗法将帮助数百万人，并且每剂药只需少量加价即可产生巨额利润。
因此，对罕见疾病的研究在几十年里没有得到充分资助，因为它帮助的人较少，而且每剂药的成本必须非常高才能盈利。在7,000多种已知的罕见疾病中，定义为美国受影响人数少于20万人，在1983年之前，只有34种疗法获得美国食品和药物管理局的批准。
《孤儿药法案》的通过改变了这一趋势，为积极开发罕见疾病药物的公司提供税收抵免、研究激励和延长专利期。从1983年到2019年，724种药物被批准用于罕见疾病。
新兴的社会问题或机遇可能会显著影响用于开发某些疾病药物的资金。当COVID-19席卷全球时，来自“曲速行动”的资金在创纪录的时间内促成了疫苗的开发。诸如ALS冰桶挑战之类的公众意识宣传活动也可以直接为研究筹集资金。这项病毒式社交媒体活动为237位科学家提供了近9000万美元的研究资金，从2014年到2018年，这导致了与肌萎缩侧索硬化症（俗称卢伽雷病）相关的五个基因的发现和新的临床试验。
科学如何进行药物开发
为了创造突破性疗法，研究人员需要对他们需要增强或阻断的疾病过程有一个基本的了解。这需要开发可以模拟人类生物学的细胞和动物模型。
审查潜在的疗法并开发准备好在人体上测试的最终药物产品可能需要多年时间。一旦科学家确定了药物的潜在生物靶点，他们就会使用高通量筛选来快速评估数百种可能对靶点产生预期效果的化合物。然后，他们修改最有希望的化合物，以增强其效果或降低其毒性。
当这些化合物在实验室中效果不佳时，如果药物的估计潜在收入低于改进治疗方法的估计成本，公司很可能会停止开发。与仅减轻症状的药物相比，公司可以对显著降低死亡或残疾的药物收取更多费用。研究人员也更有可能继续研究更有潜力帮助患者的药物。为了获得FDA批准，公司最终需要证明该药物对患者的好处大于危害。
有时，研究人员对某种疾病了解很多，但现有技术不足以生产出成功的药物。长期以来，科学家们知道镰状细胞病是由缺陷基因引起的，该基因导致骨髓中的细胞产生畸形的红细胞，从而引起剧烈疼痛和血栓。科学家们缺乏解决这个问题或使用现有方法绕过这个问题的方法。
然而，在1990年代初期，基础科学家发现细菌细胞具有识别和编辑DNA的机制。借助该模型，研究人员开始艰苦地开发一种名为CRISPR的技术，以识别和编辑人类DNA中的基因序列。
该技术最终发展到科学家能够成功靶向镰状细胞病患者的致病基因并对其进行编辑以产生正常功能的红细胞的程度。2023年12月，Casgevy成为首个获得FDA批准的基于CRISPR的药物。
镰状细胞病成为这项技术的绝佳目标，因为它是由单一基因问题引起的。它也是一个有吸引力的研究重点疾病，因为它影响了美国约10万人，并且对社会造成了高昂的代价，导致许多住院和工作日损失。它也不成比例地影响着美国黑人，而美国黑人是医学研究中代表性不足的人群。
现实世界中的药物开发
为了从整体上了解药物开发的各个方面，请考虑美国的主要死因：心血管疾病。即使有几种药物可用于治疗这种情况，但仍然需要更有效、毒性更小的药物来降低心脏病发作和中风的风险。
1989年，流行病学家发现，坏胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平较高的患者比水平较低的患者更容易发生心脏病发作和中风。目前，8600万美国成年人的胆固醇水平升高，可以通过药物治疗，如常用的他汀类药物立普妥（阿托伐他汀）或可定（瑞舒伐他汀）。然而，仅靠他汀类药物无法使所有人达到其胆固醇目标，并且许多患者会出现不良症状，限制了他们可以接受的剂量。
因此，科学家们开发了模型来了解低密度脂蛋白胆固醇如何在体内产生和清除。他们发现，肝脏中的低密度脂蛋白受体可以从血液中清除坏胆固醇，但一种名为PCSK9的蛋白质会过早地破坏它们，从而提高血液中的坏胆固醇水平。这促成了瑞百安（依洛尤单抗）和普拉仑（阿利西尤单抗）等药物的开发，这些药物与PCSK9结合并阻止其发挥作用。另一种药物乐卫择（英克西兰）阻止编码PCSK9的遗传物质。
研究人员还在开发一种基于CRISPR的方法，以更有效地治疗该疾病。
药物开发的未来
药物开发由其资助者的优先事项驱动，无论是政府、基金会还是制药行业。
基于市场，公司和研究人员倾向于研究社会影响巨大的高发疾病，例如阿尔茨海默病和阿片类药物使用障碍。但是，倡导团体和基金会的工作可以增加对其他特定疾病和病症的研究资助。《孤儿药法案》等政策也为发现罕见疾病的疗法创造了成功的激励措施。
然而，在2021年，美国51%的药物发现支出流向了仅占人口2%的人群。如何在为少数人开发奇迹药物疗法的激励措施与牺牲多数人的利益之间取得平衡，仍然是研究人员和政策制定者仍在努力解决的问题。
本文最初发表于 The Conversation。阅读 原文。