Ozempic 已成为家喻户晓的名字，但这不一定是因为它最初作为糖尿病治疗药物的用途。该药物的通用名为索马鲁肽，是模仿一种不起眼的肠道激素——胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 而开发的，这种激素可以刺激胰岛素的产生，以及饱腹感。后一种作用帮助人们实现了显著的体重减轻，这种副作用促使制药公司生产了减肥药物衍生产品，如 Wegovy 和 Zepbound。
但科学家们现在了解到，GLP-1 药物（如索马鲁肽）会引起许多其他意想不到的效果，这些效果可能被用于治疗。人体临床试验表明，这些药物可以降低肾脏和心血管疾病的风险。今年 3 月，Wegovy（Ozempic 的减肥版本）获得了美国食品和药物管理局的批准，用于预防心血管问题。最近的动物研究进一步表明，GLP-1 药物可能有助于治疗肝脏疾病和神经系统疾病，并且可能抑制引起许多慢性疾病的炎症。
多伦多大学内分泌学家丹尼尔·德鲁克表示：“关于 GLP-1，有趣且可能有点独特的是，今天正在探索许多不同的潜在治疗用途途径。”自 20 世纪 80 年代首次发现这种激素以来，他一直在研究 GLP-1 药物。“似乎不仅仅是一两个额外的适应症。似乎有六到十个真正有趣的适应症正在探索这些药物。”
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在周四发表在科学杂志上的一项新的综述研究中，德鲁克描述了目前正在进行的关于 GLP-1 治疗糖尿病和肥胖症以外疾病的最新研究。大众科学与他进行了交谈，讨论了这些药物如何可能产生如此广泛的影响。
[以下是采访的编辑稿。]
研究人员何时首次意识到 GLP-1 药物可能不仅仅调节血糖和帮助减肥？
一系列非常重要的试验——以动物数据为先导——于 2016 年开始，结果表明 GLP-1 也保护心脏。服用该药物的人群中，心脏病发作和中风的发生率较低，心脏病死亡的人数也较少。然后我们想知道：GLP-1 是如何做到这一点的？
最初的简单回应是，良好地控制血糖和减轻体重都有助于改善心脏健康。这种解释的问题在于，我们有许多糖尿病药物可以降低血糖，但并没有降低心脏病发作、中风和死亡的发生率。减肥药物也没有观察到对后者的影响。即使是那些因降低血糖或诱导体重减轻效果不佳而被撤出市场的 GLP-1 药物，在患有 2 型糖尿病和心血管疾病的人群中，心脏病发作、中风和心血管死亡的发生率也降低了 22%。因此，我们从临床中获得了大量数据，表明血糖控制和体重减轻并非这些药物对其他疾病起作用的全部原因。
临床研究强烈支持对心脏病和肾脏病的益处。科学家们仍在研究的其他一些疾病是什么？
我们看到了所有这些来自服用这些药物的人的有趣报告。有些人说他们对酒精的成瘾相关需求减少了，或者他们不像以前那样想抽那么多烟了。或者有些人说，他们的炎症相关疾病——如关节炎、炎症性肠病或关节疼痛——得到了改善，甚至在他们意识到体重显著减轻之前就有所改善。但这绝不是意味着 GLP-1 药物将有益于所有这些其他疾病。许多试验正在进行中，我们仍在等待结果。GLP-1 还可能做什么？我们有一些益处的迹象，但我们需要更大规模、更大型的试验来证明这一点。未来五年左右将非常令人兴奋。
GLP-1 药物是如何改善心血管健康并在全身其他系统中产生影响的？
对于心血管疾病，很难在人体中确定其机制。我通常将潜在的机制分为三到四个不同的类别。首先，体重减轻和血糖控制[不是]机制的驱动因素，但它们可能会有微小的帮助。其次，血管和心脏以及我们的一些心肌细胞上存在 GLP-1 受体，因此 GLP-1 可能直接作用于这些细胞中的一些，以降低心脏损伤、中风或动脉粥样硬化（动脉中斑块的积聚）发生的速率。第三，GLP-1 改变了[心脏病]风险因素。我们知道 GLP-1 可以降低血压和血液循环中的胆固醇水平。这些间接风险因素也可能通过 GLP-1 疗法得到有利的改变。
第四个是我实验室正在大量研究的，那就是炎症。我们身体中的不良炎症会驱动许多慢性代谢紊乱的并发症。帕金森病、阿尔茨海默病、肾脏病、心脏病、动脉粥样硬化、代谢性肝病——在某种程度上，它们都受到炎症增加的驱动。GLP-1 似乎可以减少动物研究中的有害炎症，并且一些证据表明它在人体中也这样做。
我们永远无法在人体中指出单一的机制，可以帮助我们说：“啊哈，看，这就是 GLP-1 所做的。”但我们可以开始在临床前研究中更多地剖析。
GLP-1 如何可能抑制有害炎症？
从[动物]临床前研究中，我们知道一些免疫细胞上存在 GLP-1 受体——主要是某些 T 细胞，[它们会发现并杀死受感染的细胞]。因此，GLP-1 可能通过与 T 细胞通讯直接与免疫系统相互作用。我们知道体重减轻也可以减少炎症，因此这可能是一种潜在的间接影响。我们知道大脑在感知炎症和通过试图抑制炎症来应对炎症方面发挥着非常重要的作用。在动物研究中，GLP-1 似乎激活了大脑中控制[全身]炎症的某些通路。但这是否在人体中属实，现在问这个问题还为时过早。
到目前为止，我们对 GLP-1 药物对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的潜在影响了解多少？
我们有大量数据着眼于[用于研究]帕金森病和阿尔茨海默病的动物模型中的 GLP-1。我认为绝大多数这些数据都支持 GLP-1 可能对动物有益。这些机制可能是什么？我认为减少炎症可能是核心。神经元以及星形胶质细胞（控制炎症程度的[脑]细胞）中也存在一些 GLP-1 受体。有迹象表明，GLP-1 减少了来自我们身体的到达大脑的炎症量。
我们在这里必须谨慎一点。我们已经进行了四项关于[GLP-1 药物对]帕金森病影响的人体试验。其中三项看起来是积极的，但一项没有显示出任何益处。现在正在进行一项更大规模的 GLP-1 药物试验，对象是帕金森病患者，该试验有望在未来几个月内发布。
对于人体阿尔茨海默病，许多报告来自临床试验，在这些试验中，[一组]接受研究的心脏病患者的新诊断出阿尔茨海默病的报告较少。还有一些真实世界的注册研究，研究人员调查了电子病历。在这些研究中，接受 GLP-1 药物治疗的人群中，痴呆症或认知功能障碍的新诊断率似乎有所降低。这项研究并不能证明两者之间存在联系，但它非常引人入胜。
所有这些对于正在考虑服用这种药物的人意味着什么？
如果您是患有 2 型糖尿病或肥胖症的人，并且您患心脏病或肾脏病的风险很高，或者您已经出现心力衰竭，那么 GLP-1 在这些患者群体中的益处已被证实。您和您的医生谨慎地考虑这些药物是否适合您是非常明智的。[编者注：FDA 已批准一些 GLP-1 药物用于预防某些高危人群的心血管疾病。然而，尚未批准任何药物用于治疗肾脏疾病。]
但除此之外，关于 GLP-1 正在探索的所有真正有趣和令人兴奋的其他疾病，我们还没有足够好的数据。我认为在未来五年内，我们将从许多问题中获得答案。这些试验正在顺利进行中。
人们停止服用这些药物的一些原因是什么？
有些人只是感觉不舒服。如果您查看临床试验数据，我认为这种情况很少见——我们有很高比例的人继续服药。但在现实世界中，6 个月或 12 个月后继续服用 GLP-1 药物的人数令人失望。许多人停止服用这些药物。当然，这是多种原因造成的。它们可能很昂贵。人们可能没有获得他们期望的[健康或减肥]益处。许多人报告了非常令人鼓舞的结果；它们对某些人来说是改变人生的。我一直遇到有人说 GLP-1 药物改变了他们的生活。但有些人说他们服用这些药物后感觉不舒服，不得不停止服用。这些人也存在，我们应该尊重这一点。