感染 SARS-CoV-2 的人群所经历的许多症状都与神经系统有关。患者抱怨头痛、肌肉和关节疼痛、疲劳和“脑雾”，或味觉和嗅觉丧失——所有这些都可能在感染后持续数周至数月。在严重的情况下，COVID-19 也可能导致脑炎或中风。该病毒具有不可否认的神经系统影响。但是，它实际影响神经细胞的方式仍然有点神秘。仅仅是免疫系统激活就能产生症状吗？还是新型冠状病毒直接攻击神经系统？
一些研究——包括最近一篇检查小鼠和人脑组织的预印本论文——显示SARS-CoV-2 可以进入神经细胞和大脑的证据。问题仍然是，这种情况是经常发生还是仅在最严重的情况下发生。一旦免疫系统开始过度运转，其影响可能是广泛的，甚至导致免疫细胞入侵大脑，在那里它们会造成严重破坏。
一些神经系统症状远没有那么严重，但似乎更令人困惑。一种症状——或一系列症状——说明了这个难题，并且越来越受到关注，那就是一种不精确的诊断，称为“脑雾”。即使在主要症状消退后，COVID-19 患者也经常出现记忆力减退、意识模糊和其他精神模糊。这些经历的根本原因仍然不清楚，尽管它们也可能源于可能伴随 COVID-19 而来的全身炎症。然而，许多人即使在病情轻微、不会刺激免疫系统失控的情况下，也会出现持续数月的疲劳和脑雾。
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另一种广泛传播的症状称为嗅觉丧失，或嗅觉丧失，也可能源于没有神经自身受到感染的变化。嗅觉神经元，即向大脑传递气味的细胞，缺乏 SARS-CoV-2 的主要对接位点或受体，并且它们似乎没有被感染。研究人员仍在调查嗅觉丧失可能是如何由病毒与嗅觉神经元上的另一个受体之间的相互作用或由其与排列在鼻子中的非神经细胞的接触引起的。
专家表示，病毒无需进入神经元内部即可引起目前该疾病出现的一些神秘的神经系统症状。许多与疼痛相关的效应可能源于对感觉神经元的攻击，感觉神经元是从脊髓延伸到全身以收集来自外部环境或内部身体过程的信息的神经。研究人员现在正在了解 SARS-CoV-2 如何劫持疼痛感应神经元，称为伤害感受器，以产生 COVID-19 的一些标志性症状方面取得进展。
德克萨斯大学达拉斯分校研究疼痛的神经科学家西奥多·普莱斯注意到了早期文献中报告的症状以及他的妻子（一位远程接诊 COVID 患者的执业护士）的患者引用的症状。这些症状包括喉咙痛、头痛、全身肌肉疼痛和严重咳嗽。（咳嗽部分是由肺部的感觉神经细胞触发的。）
奇怪的是，一些患者报告说失去了一种称为化学感觉的特殊感觉，这使他们无法察觉到辣椒的辛辣或薄荷的清凉——这些感觉是由伤害感受器而不是味觉细胞传递的。虽然这些影响中的许多是病毒感染的典型特征，但这些与疼痛相关的症状的普遍性和持续性——以及它们在甚至轻度 COVID-19 病例中的存在——表明感觉神经元可能受到的影响超出了对感染的正常炎症反应。这意味着这些影响可能与病毒本身直接相关。“这太惊人了，”普莱斯说。受影响的患者“都有头痛，其中一些人似乎有听起来像神经病变的疼痛问题”，即由神经损伤引起的慢性疼痛。这一观察结果促使他调查新型冠状病毒是否会感染伤害感受器。
科学家用来确定 SARS-CoV-2 是否可以感染全身细胞的主要标准是血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的存在，ACE2 是一种嵌入细胞表面的蛋白质。ACE2 充当受体，向细胞内发送信号以调节血压，并且也是 SARS-CoV-2 的入口点。因此，普莱斯在人类神经元中寻找它，这项研究现在发表在 PAIN 杂志上。
伤害感受器和其他感觉神经元存在于离散的簇中，这些簇位于脊髓外部，称为背根神经节 (DRG)。普莱斯和他的团队获得了死后捐赠或癌症手术后的神经细胞。研究人员进行了 RNA 测序，这是一种确定细胞即将产生哪些蛋白质的技术，他们使用了抗体来靶向 ACE2 本身。他们发现，一部分 DRG 神经元确实含有 ACE2，为病毒进入细胞提供了门户。
感觉神经元发出称为轴突的细长卷须，其末端感知身体中的特定刺激，然后以电化学信号的形式将其传输到大脑。含有 ACE2 的特定 DRG 神经元也具有感觉蛋白 MRGPRD 的遗传指令，即 mRNA。该蛋白质将细胞标记为神经元的一个子集，这些神经元的末端集中在身体表面——皮肤和内脏器官，包括肺部——在那里它们将准备好拾取病毒。
普莱斯说，神经感染可能导致 COVID 的急性症状以及持续症状。“最可能的情况是自主神经和感觉神经受到病毒的影响，”他说。“我们知道，如果感觉神经元感染了病毒，即使病毒没有留在细胞中，也可能产生长期后果。”
但是，普莱斯补充说，“不一定非得是神经元被感染。”在另一项最近的研究中，他比较了 COVID 患者和健康对照组的肺细胞的基因测序数据，并寻找了与健康人 DRG 神经元的相互作用。普莱斯说，他的团队在受感染患者中发现了很多称为细胞因子的免疫系统信号分子，这些分子可以与神经元上的受体相互作用。“基本上是我们知道与神经性疼痛有关的一堆东西。”这一观察结果表明，神经可能在没有被病毒直接感染的情况下，因免疫分子而受到持久性损害。
麻省总医院的神经学家安妮·路易斯·奥克兰德撰写了一篇评论，随普莱斯的论文一同发表在 PAIN 上，她说这项研究“非常出色”，部分原因是它使用了人类细胞。但是，她补充说，“我们没有证据表明病毒直接进入[神经]细胞是细胞[神经]损伤的主要机制”，尽管新发现并未排除这种可能性。奥克兰德说，神经细胞外部的炎症条件“绝对有可能”改变其活动甚至造成永久性损害。另一种可能性是，与神经元相互作用的病毒颗粒可能导致对神经的自身免疫攻击。
ACE2 被广泛认为是新型冠状病毒的主要入口点。但是，亚利桑那大学的神经科学家和疼痛研究员拉杰什·卡纳观察到，“ACE2 不是 SARS-CoV-2 进入细胞的唯一途径。”另一种名为神经纤毛蛋白-1 (NRP1) 的蛋白质“可能是病毒进入的另一种途径”，他补充道。NRP1 在血管生成（新血管的形成）和生长神经元的长轴突中起着重要作用。
这个想法来自细胞和小鼠研究。研究发现，NRP1 与病毒臭名昭著的刺突蛋白相互作用，病毒利用刺突蛋白进入细胞。“我们证明它与神经纤毛蛋白结合，并且该受体具有感染潜力，”赫尔辛基大学的病毒学家朱塞佩·巴利斯特里说，他是小鼠研究的合著者，该研究发表在 Science 杂志上，同时还有一篇单独的研究发表在细胞中。NRP1 似乎更可能充当 ACE2 的辅助因子，而不是该蛋白质单独为病毒提供进入细胞的途径。“我们知道的是，当我们有两个受体时，我们会获得更多感染。两者结合在一起，效果会强大得多，”巴利斯特里补充道。
这些发现引起了卡纳的兴趣，他当时正在研究血管内皮生长因子 (VEGF)，VEGF 是一种在疼痛信号传导中长期被认可的分子，它也与 NRP1 结合。他想知道病毒是否会通过 NRP1 影响疼痛信号传导，因此他在大鼠身上进行了测试，这项研究也发表在 PAIN 上。“我们将 VEGF 放入动物[爪子中]，瞧，我们在 24 小时内看到了强烈的疼痛，”卡纳说。“然后就出现了真正酷的实验：我们同时放入 VEGF 和刺突蛋白，你猜怎么着？疼痛消失了。”
该研究表明了“当病毒挠神经纤毛蛋白-1 受体时，神经元的信号传导会发生什么变化，”巴利斯特里说。“结果是强有力的，”证明神经元的活动被“病毒刺突蛋白通过神经纤毛蛋白-1 的触摸改变了。”
在一项针对患有神经损伤以模拟慢性疼痛的大鼠的实验中，单独施用刺突蛋白减轻了动物的疼痛行为。这一发现暗示，结合 NRP1 的刺突样药物可能具有作为新型止痛药的潜力。此类分子已在开发中用于癌症。
在一个更具挑衅性和未经检验的假设中，卡纳推测刺突蛋白可能在 NRP1 上起作用，以沉默人体内的伤害感受器，或许可以在感染早期掩盖与疼痛相关的症状。这个想法是，当 SARS-CoV-2 开始感染人体时，该蛋白质可能会提供麻醉效果，这可能会使病毒更容易传播。“我不能排除这种可能性，”巴利斯特里说。“这并非不可能。病毒拥有隐藏自己的工具库。这是他们最擅长的事情：沉默我们的防御。”
SARS-CoV-2 感染是否会在人体内产生镇痛作用仍有待确定。“他们在实验室系统和老鼠身上使用了高剂量的病毒片段，而不是人，”巴利斯特里说。“他们看到的效应幅度[可能是由于]他们使用的大量病毒蛋白造成的。问题是看看病毒本身是否可以在人体内[减轻疼痛]。”
一位患者——49 岁的南非男子拉夫·普雷托里乌斯的经历——表明继续进行这项研究可能是值得的。2011 年的一次交通事故导致普雷托里乌斯颈部几处椎骨骨折和广泛的神经损伤。他说，他腿部持续的灼痛使他每晚凌晨三四点醒来。“感觉就像有人不断地往我的腿上倒热水，”普雷托里乌斯说。但当他在七月份在一家制造公司工作时感染了 COVID-19 时，这种情况发生了戏剧性的变化。“我发现这很奇怪：当我感染 COVID 时，疼痛是可以忍受的。在某些时候，感觉疼痛消失了。我简直不敢相信，”他说。普雷托里乌斯自事故发生以来第一次能够睡过整夜。“当我生病时，我过着更好的生活，因为疼痛消失了，”尽管他有疲劳和使人衰弱的头痛，他说。现在普雷托里乌斯已经从 COVID 中康复，他的神经性疼痛又回来了。
无论好坏，COVID-19 似乎都对神经系统有影响。它们是否包括神经感染仍然未知，就像关于 SARS-CoV-2 的许多其他事情一样。最重要的是，虽然病毒显然原则上可以感染某些神经元，但它不需要这样做。它可以从这些细胞外部造成大量破坏。