法国制药商赛诺菲最近宣布在美国和加拿大召回非处方药善胃得，这是一种广泛使用的抗酸反流药物，原因是担心可能受到疑似致癌物的污染。此前，通用名药物雷尼替丁的制造商和零售商也进行了召回。这些召回引发了人们的疑问，即药物中一种名为 N-亚硝基二甲胺 (NDMA) 的化学物质（该物质与动物癌症有关）的含量是否会构成比最初报告更严重的健康风险。
包括血管紧张素 II 受体阻滞剂缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦在内的几种降压药，去年因 NDMA 污染而被召回。美国食品和药物管理局 (FDA) 于今年 9 月首次标记了雷尼替丁产品可能受到污染的问题。当时，FDA 表示，初步测试中发现的 NDMA 水平“几乎不超过您在常见食物中可能发现的量”。但该机构在 10 月 2 日发布声明，称这些水平“不可接受”。当被要求详细说明时，FDA 发言人杰里米·卡恩说：“尽管 FDA 在有限的雷尼替丁样品中检测到低水平的 NDMA，但这些水平仍然超过了 FDA 认为这些产品可以接受的水平。”
在线药房公司 Valisure 在 6 月份首次向该机构发出警报，此前该公司表示，在一些常规测试中，它在雷尼替丁药物中检测到令人担忧的 NDMA 水平。该公司于 9 月份向 FDA 提交了一份详细的公民请愿书，声称它已在“每批测试的雷尼替丁药物中，在多家制造商和剂型中”发现了“极高水平的 [NDMA]”。请愿书指出，Valisure 检测到的水平超过每片药片三百万纳克——远远超过 FDA 允许的每日摄入量 96 纳克。
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但是，这些高水平可能是 Valisure 使用的测试方法的结果，该方法涉及加热样品。“FDA 在 10 月 2 日的声明中表示，“该方法不适用于测试雷尼替丁，因为加热样品会产生 NDMA。”相反，该机构建议使用两种技术之一：液相色谱-高分辨率质谱 (LC-HRMS) 或液相色谱-串联质谱 (LC-MS)。FDA 使用 LC-HRMS 发现的 NDMA 水平远低于 Valisure 报告的水平。“赛诺菲发言人尼古拉斯·克雷斯曼在一封电子邮件中说，“Valisure 仅在将雷尼替丁暴露于极端人为条件后才显示出可检测到的 NDMA——当他们将雷尼替丁加热到 266 华氏度 [130 摄氏度]……或者当他们添加的人工亚硝酸盐远远超出通常在人体中看到的水平时。”但 Valisure 表示，它开发了一种测试技术的版本，即使样品仅在 37 摄氏度下加热，在更接近人体条件的条件下——在模拟胃液中，含有不同量的亚硝酸盐（存在于加工肉类等食物中），也可以检测到 NDMA。赛诺菲和 FDA 均未对他们使用后者批准的方法发现的具体 NDMA 水平发表评论。
赛诺菲已声明，其发布自愿召回是一种预防措施。“克雷斯曼说，“赛诺菲非常重视这个问题，我们目前正在进行我们自己的严格评估，以确保非处方药善胃得的安全性，该药已被消费者使用了二十多年。”该公司正在测试活性成分雷尼替丁本身和成品。“赛诺菲发言人阿什利·科斯在一封电子邮件中说，“我们已经公布了在美国和加拿大产品中采购的活性成分的初步测试结果不一致。”“目前，我们没有关于具体测试结果的更多信息可以分享。”
追踪风险
Valisure 在其请愿书中还声称，NDMA 可能是由于雷尼替丁分子的固有不稳定性而形成的。“Valisure 首席执行官大卫·莱特说，“我们认为问题比污染严重得多。”他声称，药物本身可能会分解形成 NDMA。
一些研究间接支持了这一观点。斯坦福大学 2016 年的一项研究给 10 名健康志愿者服用了 150 毫克善胃得，发现随后他们尿液中的 NDMA 水平超过 47,000 纳克。研究人员写道，由于大部分 NDMA 在到达尿液之前会被代谢掉，因此体内实际含量可能更高。2004 年对消化性溃疡患者的一项研究发现，服用善胃得或另一种抗酸剂泰胃美（西咪替丁）的人患膀胱癌的风险较高——但该研究并未区分每个受试者服用的是这两种药物中的哪一种。（《大众科学》向泰胃美的制造商 Prestige Brands 征求意见，但在出版时未收到回复。）
赛诺菲指出，2016 年的研究也使用了一种方法，该方法涉及将样品暴露于高温并添加参考化学品——该公司表示，这两种方法都可能产生 NDMA。赛诺菲还表示，善胃得直到 1980 年代才在美国获准销售，并且 2004 年研究中报告的几乎所有溃疡都是在此之前形成的。“赛诺菲的克雷斯曼说，“自 2004 年研究以来，大量研究表明雷尼替丁是安全的。”他引用了 2013 年的一项荟萃分析，该分析研究了抑酸药物（包括 H2 受体阻滞剂，如雷尼替丁）与胃癌之间的联系，该分析未发现长期使用 H2 受体阻滞剂存在统计学意义上的关联。但同一分析确实发现，在五年内使用抑酸药物会带来统计学意义上的癌症风险，作者得出结论，“抑酸药物与胃癌风险增加有关。”（但他们指出了一些局限性，包括这一结论是基于观察性研究的事实。）
另一个潜在的担忧是，如果雷尼替丁分解成 NDMA，它可能会进入污水处理系统并污染饮用水。火箭燃料中的 NDMA 是一种已知的饮用水污染物，Valisure 的莱特认为，雷尼替丁药物中这种化学物质的浓度可能足够大，会构成问题。“莱特说，“如果你扔掉这些药片，[NDMA] 现在可能会进入供水系统。”他鼓励人们将药物带回医生或药房，以便安全处置。
复杂的化学成分
雷尼替丁已被广泛使用数十年。如果它对人类健康构成风险，那怎么可能这么久都没有被注意到呢？莱特声称，1980 年代涉及善胃得的早期安全性研究存在一些局限性。善胃得的原制造商葛兰素（一家最终并入葛兰素史克 (GSK) 的公司）在 1981 年发表了一项关于尿液中雷尼替丁代谢物的研究，但莱特表示，该研究似乎没有寻找 NDMA。葛兰素在 1987 年发表了另一项研究，该研究测试了服用雷尼替丁的人的胃内容物，得出的结论是，亚硝胺（一组化学物质，其中许多是致癌物，包括 NDMA）的浓度“没有显着增加”。但莱特表示，该论文中使用的检测方法是为食品产品设计的，并不能直接测量亚硝胺。此外，该研究丢弃了所有含有雷尼替丁的胃样品，因为它们可能具有“虚假的高”亚硝胺浓度，因此雷尼替丁分解产生的任何 NDMA 都不会被检测到。
GSK 在给《大众科学》的一份声明中表示，它已经考虑了体内亚硝胺形成的潜在可能性——在雷尼替丁的开发过程中、在监管审查期间以及在随后的研究中。科学家们曾假设，任何提高胃 pH 值的药物都可能增加产生亚硝酸盐的细菌的生长，而亚硝酸盐可能与称为胺的化学物质相互作用产生亚硝胺。GSK 表示，尽管多项研究确实发现服用雷尼替丁可能会增加胃中亚硝酸盐的浓度——并且至少有一项研究发现亚硝胺的浓度有统计学意义上的显着增加——但这并不意味着它们会导致癌症。该公司补充说，雷尼替丁在饮食和细菌代谢与人类相似的啮齿动物研究中并不致癌，并声称“广泛的药物警戒监测、定期的安全审查和实质性的流行病学研究均未将雷尼替丁与癌症风险升高联系起来。”
GSK 表示，体内亚硝胺形成的问题“与当前监管机构对药物成分和药品中 NDMA 存在的兴趣根本不同”，GSK 已召回其通用名版本的善胃得。“目前预防性召回雷尼替丁的原因是，一项新出现的发现表明，某些来源的药物成分以及因此药品可能含有极少量的亚硝胺。在制造商、供应商和监管机构澄清此问题的根本原因期间，我们已停止供应并从市场上召回产品作为预防措施。”
尽管如此，召回表明一定程度的谨慎可能是合理的。FDA 表示，服用含有雷尼替丁的非处方药的消费者可以考虑使用其他批准的药物，而正在服用处方雷尼替丁并想停止服用的患者应咨询医生关于替代方案。该机构已要求雷尼替丁制造商测试其自身产品中的 NDMA，并将样品发送给该机构。卡恩说，该机构“继续测试雷尼替丁样品，并将提供可用的信息。”