七位演员站在舞台中央旋转的彩色圆圈周围——蓝色、金色和白色颜料涂在舞台中央。穿插在他们中间的是两倍数量的儿童。大多数年轻演员看起来很孤僻。许多人显得残疾，智力或身体方面。一个大约 12 岁的女孩静静地坐在电动轮椅上。专业演员轮流引诱他们年轻的学员进入色彩缤纷的“岛屿”中心，在那里他们玩简单的游戏——练习面部表情和吟唱词语——所有这些都基于莎士比亚戏剧《暴风雨》中的情感场景。
每个孩子都参与其中，即使是那些最初看起来遥不可及的孩子。许多人的反应都带有毋庸置疑的喜悦。这可能是我见过的最令人感动的事情之一。但这种体验实际上并不是为了观众。我的票上写着：“《暴风雨》，适合 8-24 岁自闭症患者”，而这场演出展示了一种治疗自闭症谱系障碍 (ASD) 的新疗法。这种方法——由皇家莎士比亚剧团的 凯利·亨特 开创，并与俄亥俄州立大学的心理学家合作开发——尚未得到证实。但其背后的理念引人入胜：戏剧中涉及的核心能力与通常被描述为 ASD 的主要三重障碍非常吻合：社交互动、沟通和想象力方面的问题。简而言之，演员们在年轻参与者身上缺陷的方面天赋异禀，并且能够有力地跨越残疾的鸿沟。
舞台上儿童的多样性真实地反映了自闭症幕后的复杂性。官方诊断要求在三岁之前出现上述三重困难，以及重复行为——通常是拍手、摇晃或撞头。也就是说，ASD 患者表现出范围广泛的身体和神经系统症状。患有高功能自闭症的人，包括那些患有阿斯伯格综合症（最近已从美国精神病学协会的疾病手册中删除的诊断）的人，具有正常甚至有时较高的智商，并且通常仅表现出轻度至中度的社交缺陷。在光谱的另一端，患有重度自闭症的儿童通常智力残疾，并且在社交上非常疏远，以至于他们似乎被锁在自己的世界里。
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使临床情况复杂化的是，这种情况通常与其他诊断同时发生，例如焦虑症、注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)、抑郁症和癫痫。根据最新的估计，ASD 影响了 68 名儿童中的 1 名。几十年来，研究人员一直在争论其病因——随着诊断率在过去 25 年中飙升，这场争论变得越来越紧迫。但最近的研究已经很好地解决了这个问题：自闭症主要是遗传性的，尽管它不遵循简单的遗传模式。由于 DNA 测序的进步以及汇集来自世界各地实验室的数据集的协作努力，科学家们已经发现了数十个似乎与该疾病密切相关的基因，以及更多可能也起辅助作用的基因。
这些新发现为 ASD 的潜在生物学提供了重要的线索，这些见解最终可能导致靶向药物治疗。人们也逐渐认识到，从自闭症到唐氏综合症，神经发育障碍通常可能不仅仅是由于大脑发育异常，还可能是由于持续的功能障碍过程。这一发现的希望是巨大的：尽管早期干预对于帮助受累儿童发挥其最大潜力仍然至关重要，但希望即使在成年人中，ASD 的某些方面也可能有一天可以治疗。
寻找病因
在熟悉自闭症的人们中流传着一句谚语：“如果你见过一个自闭症患者，你就只见过一个自闭症患者。” 这种多样性也被证明适用于该疾病背后的遗传学。大约十分之一的病例可以追溯到影响单个基因的突变。这些所谓的单基因变种通常作为多方面综合征的一部分出现，这些综合征也会导致身体畸形：脆性 X 综合征、Phelan-McDermid 综合征、雷特综合征和 Timothy 综合征，以及结节性硬化症和神经纤维瘤病，仅举几例。
更常见的情况是，ASD 被认为是特发性的，这意味着其根本原因尚不清楚。早在 1970 年代的双胞胎研究就表明 ASD 具有很强的遗传性，但随后的诊断率上升导致许多研究人员和家长寻找环境影响因素。目前，专家认为，很大一部分增长源于家长、儿科医生和教育工作者意识的提高以及改进的诊断标准。英格兰莱斯特大学的精神科医生特里·布鲁厄 (Terry Brugha) 及其同事在 2011 年发现了支持这一观点的证据，表明先前未诊断的成年人的代表性样本的 ASD 发病率与最近对儿童的估计相似。
近年来，遗传原因的证据已大幅增加。大量研究产生了与自闭症密切相关的基因的稳定流。一些人估计，相关基因的数量最终可能超过 1,000 个。一个特别重要的发现是所谓的从头突变所起的作用。这些遗传密码中的故障自发地发生在精子或卵细胞中，因此不是从父母双方遗传的。
2007 年，冷泉港实验室的分子生物学家迈克尔·威格勒 (Michael Wigler)、现任加州大学圣地亚哥分校的遗传学家乔纳森·塞巴特 (Jonathan Sebat) 及其同事注意到了一些与 ASD 相关的首批从头突变，其形式为拷贝数变异——染色体中的改变，涉及 DNA 整块的缺失或重复，这会影响多个基因。很快，其他科学家开始发现与自闭症相关的从头点突变（也称为单核苷酸变异，因为它们是 DNA 中的一个字母变化），这些突变牵涉到特定基因。从那时起，一系列研究集中在几个从头突变（拷贝数变异和单核苷酸变异）上，这些突变大大提高了个体患 ASD 的风险——有时是 20 倍，在极少数情况下，甚至高达 80 倍。
与此同时，多项研究发现，从头突变随着父亲年龄的增长而增加。例如，在 2012 年，当时在华盛顿大学遗传学家埃文·艾希勒 (Evan Eichler) 实验室工作的布赖恩·奥罗克 (Brian O'Roak) 及其同事发现，80% 的自发点突变发生在精子细胞内，并且突变数量往往随着父亲年龄的增长而增加。这些发现解释了已知的老年父亲的孩子患自闭症风险增加的一小部分原因。
去年 11 月，发表在《自然》杂志上的两项研究将与自闭症相关的基因总数从大约 9 个增加到 70 多个。这两项研究都使用了一种称为全外显子组测序的技术，该技术专门关注外显子，外显子是基因组中包含构建蛋白质代码的区域。这种方法使研究人员能够快速且更经济地筛选我们最了解的人类基因组的 1%。 （《大众科学·思想》是施普林格·自然的组成部分。）
第一份报告由威格勒、艾希勒、加州大学旧金山分校的马修·斯特特 (Matthew State) 及其同事撰写，他们分析了来自西蒙斯单纯集合的 2,500 多个家庭的外显子组，该集合是一组来自所谓的单纯家庭的 DNA 样本，根据定义，这些家庭只有一个患有自闭症的孩子。通过将每个孩子的基因组与其父母的基因组进行比较，研究人员估计，从头突变导致了这些家庭中约 30% 的 ASD 诊断，以及女孩中 45% 的诊断。他们还确定了 27 个与 ASD 密切相关的基因。
第二项研究来自 自闭症测序联盟 (ASC)，该联盟由来自 37 个不同机构的研究人员组成，由西奈山伊坎医学院的神经科学家约瑟夫·D·布克斯鲍姆 (Joseph D. Buxbaum) 及其同事领导。布克斯鲍姆——与斯特特、马萨诸塞州剑桥市博德研究所的遗传学家马克·戴利 (Mark Daly) 以及卡内基梅隆大学的统计学家凯瑟琳·罗德 (Kathryn Roeder) 和匹兹堡大学的伯尼·德夫林 (Bernie Devlin) 一起，在 2010 年在国家心理健康研究所的支持下成立了该联盟，以共享样本和数据。为了寻找遗传和自发突变，该团队分析了 3,871 例自闭症病例和 9,937 名未受影响的个体。他们确定了 33 个与 ASD 密切相关的基因和 70 多个额外的候选基因。这两项研究中牵涉到的基因在一定程度上重叠。罗德报告说，她与加州大学旧金山分校的遗传学家斯蒂芬·桑德斯 (Stephan Sanders) 一起制作了一份未发表的清单，其中包括受从头拷贝变异影响的基因。这些基因中排名前 71 位的基因有 90% 的可能性与自闭症有关。
风险叠加
第二项研究中鉴定出的大多数基因都属于三个主要类别。一些基因参与突触功能——或大脑中神经细胞如何在它们之间的间隙或突触之间进行通信。一些基因有助于转录，即 DNA 转化为蛋白质的过程。还有一些基因在重塑染色质中发挥作用——染色质是 DNA 和蛋白质的密集复合体，其不断变化的结构决定了哪些 DNA 片段可以进行转录。由于后两者实际上会影响基因的活性，因此它们也可能最终影响神经元和突触的生长和功能。
这些是细胞内部和细胞之间至关重要的过程，因此发育过程中的任何中断都可能产生深远的生物学后果。因此，这些发现可能解释了证据，这些证据表明 ASD 与其他疾病（尤其是其他发育性精神疾病，如精神分裂症）以及看似无关的疾病（如先天性心脏病）具有许多共同的遗传起源。研究人员认为，这些基因是否真的会引发自闭症或其他疾病，或者根本不会引发任何疾病，可能取决于一个人其余的基因构成。
例如，特定的高风险突变可能潜在地导致一系列疾病或残疾，但在那些遗传“遗传背景”增加特定风险的家庭中，将导致自闭症。布克斯鲍姆解释说：“有些因素——不多——会极大地增加风险，有些因素会大大增加风险，有些因素会稍微增加风险，还有很多因素会稍微增加风险。” “自闭症的表现是每个人所有风险的总和，并具有一定的易感阈值，男孩和女孩的易感阈值有所不同。”
男孩被诊断出患有 ASD 的人数是女孩的四倍多。没有人确切知道为什么，除了假设女孩在某种程度上免受某些突变的影响。瑞士洛桑大学的塞巴斯蒂安·雅克蒙 (Sébastien Jacquemont) 及其同事在 2014 年进行的一项研究中发现了支持这一观点的证据，表明受影响的女孩往往具有更严重的突变。此外，这些突变更有可能遗传自女孩的母亲。一个含义是，母亲可以将与 ASD 相关的突变遗传给她们的孩子，而自己却不会患上这种疾病。这些发现，再加上新发现的从头突变的重要性，可能有助于解释为什么这么多病例出现在没有先前自闭症诊断的家庭中。
从头突变似乎仅在约 14% 的病例中打破了平衡。如此严重的突变之所以罕见，恰恰是因为它们具有很大的影响，因此降低了携带者生育孩子的可能性。罗德说：“变异罕见的常见原因是它在人群中是全新的。” 尽管如此，它们提供了一个有希望的研究途径，因为有害的遗传稀有物通常比常见的、危害较小的变异更能揭示疾病的生物学机制。斯特特指出：“我们已经从罕见的变异中了解到了大量关于癌症、高脂血症、神经退行性疾病等的知识，这些变异仅占人群风险的一小部分，但却为生物学开辟了引人注目且广泛适用的见解。” （例如，正是帕金森病的一种罕见家族形式的基因让科学家们认识到蛋白质 α-突触核蛋白在所有形式的疾病中的作用。）
迄今为止，研究人员在确定与 ASD 相关的常见遗传变异方面不太幸运。常见变异共同构成了比罕见变异更多的自闭症风险，但它们各自带来的增加如此之小，以至于难以识别。博德研究所的遗传学家本杰明·尼尔 (Benjamin Neale) 参与了 ASC 研究，他说：“在这一点上，我们尚未查明哪些特定的常见变异是相关的。” “但是，有多份报告表明常见变异具有重大影响。”
科学家说，不同类型变异（罕见、常见、遗传和自发）之间的相互作用是理解自闭症遗传学的关键。今年 2 月，多伦多大学的遗传学家斯蒂芬·谢勒 (Stephen Scherer) 及其同事发表了一项研究结果，他们在研究中对 85 个所谓的四重家庭（两个父母和两个患有 ASD 的兄弟姐妹）的整个基因组进行了测序。结果发现，近 70% 的受影响兄弟姐妹具有以前与自闭症相关的不同罕见变异。布克斯鲍姆推测，这些家庭可能由于常见变异而具有不同的潜在风险，当与较罕见的、可能自发的变异结合时，会将个别儿童推过 ASD 阈值。他说：“我认为这就是正在发生的事情。” “这个家庭的风险增加了，然后这两个兄弟姐妹有不同的最终原因。”
为了尝试解析常见变异和罕见变异的相对贡献，罗德和德夫林开发了统计工具，以扩展用于估计性状遗传性的方法。他们与布克斯鲍姆及其在基于人群的自闭症遗传学和环境研究联盟 (PAGES) 中的同事一起，评估了来自瑞典通用健康登记处的 3,000 多人，其中包括 450 多名 ASD 患者。经过分析，他们估计 ASD 总风险的 49% 来自常见变异，而只有 6% 来自罕见突变（3% 遗传，3% 从头）。其他研究表明，另外 4% 可以归因于隐性基因等因素。但这仍然留下 41% 的未解释部分。
从基因到生物学
这种缺失的风险可能反映了环境因素——可能是感染，或者母亲在怀孕期间体内的某些药物或毒素，或分娩并发症——任何这些因素都可能永久性地改变基因的表达（称为表观遗传学的基因-环境相互作用）或以其他方式增加风险。但也涉及其他现象，从随机机会到体细胞突变，体细胞突变并非存在于卵细胞或精子中，而是在细胞在发育过程中分裂时产生的。在极少数情况下，自闭症与线粒体 DNA 中的突变有关，线粒体 DNA 完全通过母系遗传。肠道微生物群也可能与此有关。一些自闭症患者的消化道中似乎存在不寻常的细菌群落，这些细菌群落会产生危害大脑的废物。
此外，ASD 基因并非孤立地发挥作用，而是以我们才刚刚开始理解的复杂方式相互作用、与环境和其他生物学过程相互作用。所有这些附加因素都有助于解释为什么同卵双胞胎——他们几乎拥有完全相同的 DNA——只有 80% 到 90% 的可能性同时患有 ASD 诊断。（当他们并非都患有自闭症时，没有患自闭症的双胞胎通常会患有另一种精神疾病，例如 ADHD。）
为了找出与自闭症相关的基因在大脑中的哪个位置以及何时相互作用并开始引起问题，科学家们正在转向尖端项目，例如 发育中的人脑 BrainSpan 图谱，该图谱由西雅图艾伦脑科学研究所与几所大学合作开发。这个动态图谱描绘了从胎儿到成人的整个发育过程中大脑中基因的激活情况。最近的几项研究已将这些数据与遗传学发现相结合。通过这样做，研究人员可以绘制出在特定大脑区域和细胞类型中同时表达的基因网络。
这些研究表明，许多与 ASD 相关的基因似乎在胎儿中期到晚期（大约在受孕后五个月）在皮质的某些部分协同作用。一些研究专门牵涉到所谓的投射神经元——负责建立从大脑一个部分到另一部分的远程连接的细胞。这一发现支持了一些突出的理论，这些理论将自闭症症状追溯到大脑布线方式的异常。这些理论包括：局部连接过多，远程连接不足。
其他科学家不仅考虑了 ASD 基因在大脑中的活动位置和时间，还考虑了它们产生的蛋白质如何相互作用。例如，今年 2 月，加州大学圣地亚哥分校的系统生物学家莉莉娅·伊阿库切娃 (Lilia Iakoucheva) 及其同事发表了他们对称为 16p11.2 的与自闭症相关的拷贝数变异的研究结果。染色体 16 的这一段包括 29 个不同的基因。缺失会增加患自闭症的风险；重复会增加患自闭症和精神分裂症的风险。
该团队专注于在该区域发现的基因，构建了一个相关的蛋白质相互作用网络。研究人员发现，由一个 16p11.2 基因（称为 KCTD13）产生的蛋白质在胎儿中期发育过程中与另一种蛋白质 Cul3 形成结构。Cul3 基因位于基因组的不同部分，但先前已以从头点突变的形式与自闭症相关联。这些蛋白质共同控制着第三种蛋白质 RhoA 的水平，RhoA 参与协调发育中的大脑中细胞的迁移。
这些发现与先前已知的这种突变如何影响头部大小的情况非常吻合。当 16p11.2 区域被删除时，头部大小会增加，而重复会导致头部大小减小。（头部尺寸大于平均水平在自闭症患者中很常见。）伊阿库切娃说，他们随后惊讶地发现，另一个完全不同的基因 CACNA1C 的突变（该突变会导致称为 Timothy 综合征的罕见形式的自闭症）也与同一 RhoA 机制有关。三种不同突变在同一生物学过程上的这种趋同——这种过程可能会扰乱胎儿大脑发育过程中的细胞迁移——是当前该领域许多想法的典型代表：即怀疑可能涉及的 1,000 多个突变中的许多最终将汇聚到有限数量的潜在机制上。
未来的道路
准确理解 ASD 是如何产生的，只能减轻许多父母在努力理解为什么严重的自闭症闪电般地袭击了他们的家庭，并担心它会再次袭击时所感受到的痛苦。科学家们现在拥有一组他们知道会让发育中的孩子面临 ASD 高风险的基因，这个列表只会越来越长。这些发现最终将改变诊断并促进更早的干预。随着自闭症基因检测的扩展和改进，有一个受影响孩子的父母将能够确定后续孩子可能面临的风险。如果第一个孩子患 ASD 的主要原因是从头突变，则可能表明风险几乎没有增加或没有增加。另一方面，遗传突变可能会将几率提高到 50% 甚至更高。产前检查也可能最终变得可用。
最终目标是开发有效的治疗方法。美国精神病学协会用通用术语“自闭症谱系障碍”取代阿斯伯格综合征和其他亚型的原因之一是缺乏旧亚型的生物学证据。但是，随着遗传学发现帮助研究人员揭示所涉及的生物学机制，它可能会导致更个性化的治疗方法，就像在医学的其他领域已经发生的那样。有一天，我观看参加《暴风雨》的孩子们的多样性可能会与同样多样的治疗选择相匹配。
布克斯鲍姆说：“基因发现是我们试图尽快完成的事情，然后我们才能着手理解疾病的生物学和发病机制，以及我们可以在哪里有效地进行干预的真正工作。” 例如，伊阿库切娃及其同事确定的机制提供了一个可能的治疗靶点。她和她的合作者计划使用干细胞技术来研究一种名为 Rhosin 的现有药物是否可能有所帮助，该药物会改变神经细胞中的 RhoA 蛋白水平。如果有效，研究人员仍将面临如何将药物输送到胎儿大脑的挑战，因为 Rhosin 无法穿过血脑屏障。
研究人员在理解脆性 X 综合征和雷特综合征等单基因综合征的分子生物学方面也取得了巨大进步，并开发了在这些疾病的动物模型中显示出希望的干预措施，这些疾病以前被认为是完全不可逆转的。斯特特说：“发现至少在动物模型中，即使在成年期，你也可以消除许多后果，这真是令人兴奋。”
这些发现促成了初步的药物试验。布克斯鲍姆及其同事最近发表了胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 在 9 名患有 Phelan-McDermid 综合征的儿童中进行的早期临床试验的初步结果，Phelan-McDermid 综合征是由 SHANK3 突变引起的，SHANK3 是风险最高的 ASD 基因之一。在所有年龄从 5 岁到 15 岁的儿童中，生长因子——它可以增强突触的成熟度——改善了社交功能并减轻了重复行为，例如摇晃。
其他研究表明，IGF-1 也可能有助于患有雷特综合征的儿童，但它是否会对更复杂的遗传形式的 ASD 有益仍是一个悬而未决的问题。布克斯鲍姆警告说，这些初步结果需要在更大的样本中重复，但值得注意的是，IGF-1 可以穿过血脑屏障。其他研究人员正在测试被发现可以逆转脆性 X 综合征和结节性硬化症缺陷的物质，以查看它们是否可以在遗传上复杂的病例中发挥作用。
目前，自闭症研究人员有很多前进的方向。更大的样本和更好的研究设计将使人们能够找到影响较小的新变异，而全基因组测序将使科学家能够识别他们尚未充分探索的基因组大部分中的风险突变。随着 BrainSpan 和类似资源的清晰度提高，它们可能会揭示更多关于这些基因如何塑造发育中的大脑的信息。从长远来看，这将为一种有效治疗方法一直难以捉摸的疾病带来新的干预措施。布克斯鲍姆说：“这真的是我们正在努力做的事情。” “其他一切都只是实现该目标的步骤。”