去年春天，当时 28 岁的劳拉·墨菲去看医生，想 выяснить 她一直长在后颈上的无害皮赘是否是由基因突变引起的。在过去，或许是五年前，医生们可能只会关注这一个问题。但是今天，医生们倾向于进行能够检测出多种遗传疾病的突变测试。墨菲不仅得知基因缺陷确实是皮赘的原因，而且她还患有另一种遗传基因突变。
这种突变使她易患长 QT 综合征，这是一种显著增加猝死风险的疾病。在患有这种综合征的人群中，任何让他们感到惊吓的事情——比如，一部恐怖电影或闹钟将他们从沉睡中唤醒——都可能通过导致心脏完全不规律地跳动而致死。
医生们将这种第二次、意外的结果称为“附带发现”，因为它是在主要用于寻找其他东西的测试中出现的。这一发现并非偶然，因为实验室正在搜寻某些基因的异常情况，但它是出乎意料的。
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墨菲（她的名字为了本文而更改）很可能很快就会有很多同伴。综合基因检测在诊所和医院中日益普及，实际上保证了未来几年附带发现的数量将会增加。与此同时，发现这些突变的技术能力已经迅速超过了科学家们对于医生和患者应该如何应对意外结果的理解。
未知的未知
各种医学测试中的附带发现长期以来一直困扰着医生和他们的患者。例如，它们出现在大约三分之一的 CT 扫描中。心脏扫描可能会揭示附近肺组织中的异常阴影。对意外结果的进一步调查——无论是通过探查性手术还是更多的测试——都会带来自身的风险，更不用说引发患者的强烈焦虑。许多后续检查表明，阴影根本不反映任何东西——只是正常的变异，没有健康后果。
然而，基因测试中的附带发现的不同之处在于，它们具有更大的不确定性。遗传学家仍然对人类基因组中大多数突变如何影响身体知之甚少，以至于无法仅仅根据它们的存在来可靠地推荐任何治疗或其他措施。此外，即使潜在的影响是已知的，突变也可能需要来自环境的一些输入，才会产生不良影响。因此，基因的存在并不一定意味着它会造成损害。“遗传学不是命运。”在墨菲的案例中，她的突变意味着她大约有 50% 到 80% 的几率会患上长 QT 综合征，而且仅凭突变的存在并不能确定她会患病，她的医生、北卡罗来纳大学医学院的遗传学和医学教授吉姆·埃文斯说。为了安全起见，他建议她与心脏病专家会面，讨论下一步措施，包括可能开始服用 β-受体阻滞剂药物以规律她的心率。
由于对基因组大范围进行调查的成本已降至如此之低——约为 1,000 美元，因此难以解释的结果的发生率预计会上升。获取有关构成一个人外显子组的大约 20,000 个基因的预选信息——基因组中提供制造蛋白质指令的部分——通常比进行针对单个基因的更精确的测试更便宜。因此，科学家和政策制定者现在正在争先恐后地制定指南，以确定从这种测试中向患者分享多少信息，以及如何最好地帮助他们应对不可避免的附带发现。
然而，在提出任何明确的建议之前，他们需要知道基因结果产生此类发现的频率。为此，埃文斯正在领导 NCGENES 临床试验，这是包括北卡罗来纳大学医学院在内的三个组织更大努力的一部分。埃文斯说，自从几年前他开始订购全外显子组测试以来，大约 300 名接受基因信息的患者中，有 6 名（或 2%）有附带发现，需要进一步测试或做出关于治疗的决定。
另外，贝勒医学院 DNA 诊断实验室的医学主任克里斯汀·英格说，她的团队自 2011 年 10 月以来已经进行了 2,000 多次全外显子组测试，其中约有 95 个附带发现。“发生率约为 5%，”她指出。大多数发现不需要立即采取行动。通常，它们会促使更频繁的筛查测试，通常是针对乳腺癌或结直肠癌。
平衡之术
为了最大限度地减少被迫应对附带发现的人数，美国医学遗传学和基因组学学院 (ACMG) 在 2013 年提议定期返回来自综合基因检测的 56 个基因的结果。该专业团体认为，关于这些特定突变的信息已经足够——尽管远非结论性的——值得让患者知道他们是否对这些突变呈阳性。换句话说，这些突变“达到了相对较高的致病可能性的标准”。该列表包括已与视网膜母细胞瘤（眼癌）、遗传性乳腺癌和长 QT 综合征密切相关的基因变异。ACMG 认为，其指导将为医生提供一个捷径，这样他们就不需要随意猜测哪些突变与特定疾病有足够强的联系，从而告知患者结果。
鉴于如今儿童接受基因检测的频率如此之高，这种建议尤为重要。“我们大约 80% 的病例是儿科年龄段的，因此附带发现是在儿童中发现的，而且许多疾病是成人发病的情况，”英格说。获得关于他们孩子的信息的家庭可能需要等待数十年才能对此采取任何措施，或者决定何时（如果曾经）开始考虑治疗可能永远不会发生的疾病。
然而，在发布其指南一年后，ACMG 发布了一份增补：患者应该有机会选择不获取关于即使是那份简短的分析基因列表的信息。“当家庭被给予选择时，很大一部分人想要这些信息，但有些人觉得他们不想要这些信息，所以我认为这个选择是一个好的选择，”未参与决策委员会的英格说。
就墨菲而言，她仍在努力应对如何回应她的附带发现。她还不到 30 岁，她发现很难想象自己年轻、无忧无虑，并且服用 β-受体阻滞剂。“总的来说，我是一个非常健康的人。直到现在，我一直都很好，那么我发现这件事有什么关系呢？”她问道。“我已经对此进行了很多思考，如果我没有做[测试]，我可能永远不会知道这件事。现在我在想我是否真的想要改变生活方式。这有很多需要考虑的事情。”然而，希望墨菲的经历以及其他患者的经历将帮助遗传学家决定未来基因扫描中应包含哪些测试，并更好地为患者和医护人员应对任何不受欢迎的意外做好准备。
最佳基因筛查
关于大多数罕见基因突变的信息是如此不确定，以至于毫无意义。因此，遗传学家建议仅针对明显增加患某些疾病风险的基因进行检测。下面列出了这些疾病及其相关基因。
癌症和癌前病变
家族性腺瘤性息肉病—APC
家族性甲状腺髓样癌—RET
遗传性乳腺癌和卵巢癌—BRCA1, BRCA2
李-佛美尼综合征—TP53
林奇综合征—MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
多发性内分泌肿瘤病 1 型—MEN1
多发性内分泌肿瘤病 2 型—RET
MYH 相关性息肉病及相关疾病—MUTYH
佩茨-杰格斯综合征—STK11
PTEN 错构瘤肿瘤综合征—PTEN
视网膜母细胞瘤—RB1
冯·希佩尔-林道综合征—VHL
WT1 相关性威尔姆斯肿瘤—WT1
心脏和血管疾病
致心律失常性右心室心肌病—PKP2, DSP, DSC2, TMEM43, DSG2
某些其他心肌病—MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL3, ACTC1, PRKAG2, GLA, MYL2, LMNA
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速—RYR2
埃勒斯-当洛斯综合征（血管型）—COL3A1
长 QT 综合征和布鲁加达综合征—KCNQ1, KCNH2, SCN5A
马凡综合征和相关疾病—FBN1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, ACTA2, MYLK, MYH11
非癌性生长物
遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征—SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB
神经纤维瘤病 2 型—NF2
结节性硬化症复合体—TSC1, TSC2
其他
家族性高胆固醇血症—LDLR, APOB, PCSK9
恶性高热易感性—RYR1, CACNA1S