什么是戈谢病？有治疗方法吗？

健赞公司医疗事务副主任 F. Scott Furbish 作出如下回应

戈谢病（发音为 Go-SHAY）是一种罕见的遗传性疾病，全球患者人数少于 10,000 人。它是由葡萄糖脑苷脂酶缺乏引起的，这种酶会分解体内细胞中一种称为葡萄糖脑苷脂的特定脂质或脂肪。没有这种酶，脂质就会积聚，导致疾病的症状。症状的类型和严重程度在不同患者之间差异很大。症状包括贫血、疲劳以及肝脏和脾脏肿大。患者还可能出现容易出血和瘀伤，以及骨骼退化，导致频繁骨折。

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虽然该疾病最常在儿童期或成年早期显现，但有些患者直到晚年才出现症状。戈谢病是一种隐性遗传病，这意味着为了患上该疾病，个体必须从父母双方各遗传一份缺陷基因拷贝。该疾病发生在许多种族和族裔群体中，但它是东欧犹太人中最常见的遗传性疾病。在阿什肯纳兹犹太人口中，大约每 40 人中就有 1 人携带戈谢病基因突变，大约每 400 人中就有 1 人患上该疾病。

1 型戈谢病的唯一疗法是 Cerezyme*（注射用伊米苷酶），这是一种由马萨诸塞州剑桥市的健赞通用公司开发的重组药物。Cerezyme 可以阻止和逆转戈谢病的症状，使患者能够过上正常、健康的生活。Cerezyme 及其前身 Ceredase* 已上市近 10 年。事实证明，它们在九年多的时间里，安全有效地逆转了 55 个国家近 3,000 名患者的戈谢病症状。

健赞公司正在进行戈谢病潜在的下一代疗法研究，包括基因治疗。对于戈谢病，基因治疗可能用于帮助患者的细胞产生多年甚至终生所需的酶。戈谢病是由酶缺乏引起的约 40 种溶酶体贮积症之一。健赞公司正在开发法布里病、MPS-I 型、庞贝病和尼曼-皮克病的治疗产品。

更多信息来自耶路撒冷沙雷·扎德克医疗中心戈谢诊所的 Deborah Elstein。

戈谢病最早是由法国医学生菲利普·戈谢于 1882 年在一例 32 岁女性身上描述的，他实际上认为大的脾脏细胞（今天以他的名字命名）是脾脏原发性肿瘤的表现。一个多世纪后，我们现在知道戈谢病是最常见的溶酶体贮积症，是由遗传性酶缺陷引起的，导致未降解的葡萄糖脑苷脂在单核细胞-巨噬细胞（所谓的戈谢细胞）中积聚。该疾病的诊断是通过检测外周血样本中降低的葡萄糖脑苷脂酶活性，并结合 DNA 突变分析来进行的。然而，除了广义而言，残留活性的数量和特定的遗传构成（基因型）都不能准确预测疾病的类型或严重程度（表型）。

经典上，已经描述了三种类型的戈谢病。I 型，其特点是由于至少在一个等位基因上存在 N370S (1226G) 突变而没有神经系统受累，在阿什肯纳兹犹太人口中尤其普遍。在该群体中，该疾病的频率约为每 850 名活产婴儿中就有一例，尽管在其他族裔群体中也可见到。I 型疾病的临床表现的严重程度存在巨大的异质性。绝大多数患者完全没有症状或症状轻微，但有些患者一生都会经历使人衰弱的疾病。大多数症状与脾脏和肝脏经常出现的大量肿大有关。血小板计数减少（血小板减少症）以及血红蛋白降低（贫血）和白细胞计数减少（白细胞减少症）导致容易瘀伤，从而出现青紫（瘀斑）；容易出血——例如，在牙科干预后；疲劳；以及感染倾向。

在儿童中，生长迟缓和性成熟延迟并不少见。最具破坏性但也是最可变的症状是骨骼受累：轻微外伤后发生病理性骨折；髋关节或肩关节股骨头或肱骨头坏死（无血管性坏死），以及脊柱压缩性骨折；以及“骨痛危象”，虽然具有自限性并且在青春期后会减轻，但可能甚至需要麻醉剂来减轻疼痛。然而，基本的真理是，没有两个患者具有相同的症状组合。

可以推测，戈谢病临床表现的巨大异质性归因于基因型变异，但这并不能否认即使在具有相同基因突变的兄弟姐妹之间，甚至在同卵双胞胎之间也存在临床变异。因此，必须假设存在其他遗传和/或非遗传环境因素（例如，激素影响、病毒感染）影响疾病的病程，并且实际上它们可能是体征和症状发作的触发因素。

II 型和 III 型都相对罕见且泛种族，并且以中枢神经系统受累为特征。两种类型共有的最小神经学成分是在水平面上的异常眼球运动（眼动失用症）。II 型，即婴儿型或急性型疾病，其特征是在严重的脾脏和肝脏表现之外，还出现多种神经学特征。症状通常在生命的前六个月内开始出现，神经功能逐渐恶化，直至死亡介入，通常是由于呼吸衰竭或感染，发生在两岁之前。

III 型，即青少年型或亚急性型疾病，其特点是神经和内脏方面的发展速度不如 II 型那样具有侵略性。一般来说，两种成分的发病和病程在 III 型中都有所减弱，因此症状的出现是在儿童中期，生存期延长至成年中期。虽然心脏受累被认为相对罕见，但在阿拉伯、西班牙和日本儿童中描述了一种新的 III 型变异，他们是独特基因突变 D409H 的纯合子，并且表现出进行性主动脉和/或心脏二尖瓣钙化，这会危及生命。

在 1990 年酶替代疗法出现之前，医疗管理仅限于对症缓解，以及骨科手术和脾切除术等外科干预。用胎盘来源的酶阿糖脑苷酶（Ceredase"，健赞公司）或重组形式的伊米苷酶（Cerezyme"，健赞治疗公司，马萨诸塞州剑桥市）进行的酶疗法已被证明对全球 2,500 多名患者安全有效。器官体积的减少和血液学参数的改善大大提高了接受治疗患者的生活质量。因此，今天脾切除术在戈谢病中只有非常有限的适应症。尽管使用的剂量和频率范围很广，但良好的临床结果是不言而喻的。

然而，制造商推荐的疗法是每周或每两周通过静脉输注给药，必须终生持续，对骨骼或肺部疾病没有明显的改善作用，并且非常昂贵（每 70 公斤患者每年约 40 万美元），以至于许多较贫穷国家的患者无法接受治疗。此外，在耶路撒冷世界上最大的戈谢病诊所中，约 10% 的接受治疗的患者报告了危及生命的肺动脉高压的严重副作用。因此，未来的希望是管理和维持的新方法，例如基于底物抑制的新型口服药物（OGT 918；英国牛津 GlycoSciences 公司）；在未来，人们可以期待基因治疗等治愈性方式。