“人类不会换壳，”R.J. 柯克告诉我。柯克是一位亿万富翁极客，他的办公室设在佛罗里达州西棕榈滩，这是一片气候温和、鹈鹕和红树林交错的土地。他通过可以作为药丸服用的传统药物积累了财富，我打电话是为了谈论他在生物技术领域的最新努力。我没想到会听到关于虫子的事情。但是，昆虫的蜕皮过程，即生长中的昆虫构建一个新的外骨骼来替换不再适合的旧外骨骼，结果证明具有一些非常重要的特性，可以进行调整，使基因疗法（仍然是一种很大程度上是实验性的程序）更安全。
医生们希望将工作基因的副本传递给人们，以治疗各种遗传性疾病。基因向细胞提供制造蛋白质的指令，以及其他功能，因此，理论上，将功能基因插入体内可以为患者提供可能需要的任何缺失蛋白质的持久供应。但是，基因疗法有着坎坷的历史，部分原因是科学家无法精确控制新基因插入细胞DNA的位置以及它在那里的活跃程度（这决定了产生多少蛋白质）。这些问题可能导致不良副作用——包括恶性肿瘤的发生。
对于在不需要的位置和数量产生蛋白质的问题，一个合乎逻辑的解决方案是将治疗基因与一个可以根据需要可靠地打开或关闭它的开关结合起来。Intrexon公司董事长兼首席执行官柯克说，昆虫通常使用这种开关来控制蜕皮，Intrexon公司是一家正在开发新的基因工程技术的公司。
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事情是这样的。昆虫不仅仅是有点蜕皮，开始然后中途停止；它们要么蜕皮，要么不蜕皮。驱动这个过程的基因通路必须保持完全关闭，直到时机成熟。柯克感兴趣的基因是所有这些活动的主开关。它编码一种叫做蜕皮激素的激素。当蜕皮激素在昆虫体内激增时，它会启动一系列其他基因，开始构建新的外骨骼。新的外骨骼准备好后，昆虫会丢弃旧的外骨骼。一旦蜕皮接近完成，蜕皮激素的水平就会降至零——此时基因通路就会关闭。更重要的是，从Intrexon的角度来看，开关在关闭时是完全密封的——在没有蜕皮激素的情况下，蜕皮不会发生。在蜕皮开始之前，该开关不允许这组基因再次协同作用。
该公司的科学家决定利用这种万无一失的特性来严格控制移植到人体内的任何基因。想象一下，为每个替换基因配备一个生物开关，该开关仅在存在经过改造以适应人体生理学的蜕皮激素分子时才打开——从而激活治疗基因。接受低剂量这种激活药物（技术上称为配体）的患者只能打开少量新基因副本，从而产生少量编码化合物。接受高剂量这种激活药物的患者可以打开许多基因副本，从而制造大量相关化合物。然而，在意外紧急情况下，撤回配体将关闭整个过程。没有蜕皮激素，引入的基因就不会活动。另外，蜕皮激素不会干扰任何其他基因，生物学家称之为“串扰”，因为人体通常不使用或不需要这种激素来调节基因活动。或者，正如柯克所说，“人类不会换壳。”
在过去的八年中，Intrexon公司已将其蜕皮激素开关“连接”到数千个人类基因，在实验室测试中证明，体内几乎任何基因都可以置于激素的控制之下。此外，柯克的团队还在其开关中加入了第二层检查，缝合了所谓的细胞特异性启动子。细胞特异性启动子是基因材料的片段，它们导致基因仅在特定组织（如神经元或血液或肝细胞）中或仅在某些条件下（如肿瘤的低氧环境）“表达”（打开）。这些分子门卫的添加进一步降低了在未被指定为治疗目标的身体部位发生不良副作用的可能性。
与此同时，其他研究小组正在借鉴不同的生物过程来开发他们自己的基因开关和附加的控制机制。最终，传递几个开关控制的基因的能力——每个基因都能够根据需要进行上下调节——应该使基因疗法足够安全和有效，使其能够成为主流医学的一部分。或者至少这是想法。在人体中进行的初步试验表明，开关方法可以按预期工作。到目前为止，它主要在癌症中进行了研究，并且很可能首先在那里取得最大的进展。
首次试验
特别是，研究人员正在研究开关方法，以此来减轻癌症免疫疗法给患者带来的痛苦。癌症免疫疗法最近成为头条新闻，其目的是重新唤醒被恶性肿瘤的化学信号麻痹的免疫反应，或者启动一种全新的、比患者自身免疫系统能够实现的更强大的抗癌反应。问题是，重启的免疫系统很容易滑入过度驱动状态，引发危及生命的发烧和可能致命的体液在全身积聚。
例如，基因开关目前正在对精心挑选的复发性黑色素瘤（一种皮肤癌）和乳腺癌患者进行小型试验评估。医生将旨在促进细胞因子产生的基因注射到这些个体的 1-2 个肿瘤中——细胞因子是免疫系统用来监测和调整对抗肿瘤的信号分子（如干扰素和各种白细胞介素）。研究人员认为，他们可能不需要治疗每位患者的所有恶性病变，因为一旦免疫系统被正确地启动以应对一窝癌细胞，它应该开始在身体其他部位寻找其他癌细胞，而无需进一步提示。
细胞因子会引发广泛的生理反应——从打开血管以便免疫细胞可以冲到感染现场，到激活无情的杀伤性 T 细胞，后者专门破坏癌细胞等等。但迄今为止，医生一直未能成功地用最强大的细胞因子之一（称为白细胞介素-12 或 IL-12）治疗患者。
这种失败部分源于 IL-12 容易引发“细胞因子风暴”，在这种风暴中，免疫系统似乎对身体发动了猛烈攻击。在血液中，IL-12 会导致血压急剧下降、肺功能障碍和心脏问题，这些问题加在一起很容易导致器官衰竭和死亡。然而，德克萨斯大学 M.D. 安德森癌症中心医师科学家兼生物技术公司 Ziopharm Oncology 的首席执行官劳伦斯·库珀说，“有大量关于其在肿瘤微环境中的有效性的文献。IL-12 是免疫疗法的圣杯。” 因此，想法是将尽可能多的 IL-12 输送到单个肿瘤，但又不能太多，以至于发生细胞因子风暴。这就是开关技术可能被证明是革命性的地方。
研究人员将开关激活的 IL-12 基因插入个体的肿瘤中，在那里它们在许多细胞中定居，包括已经存在的免疫细胞，从而增强后者的功能。由于开关只能在配体存在的情况下才能激活，因此医生可以通过缓慢增加给患者的药物剂量来非常谨慎地增加肿瘤中细胞因子的水平。如果细胞因子风暴开始发展，他们可以跳过下一次计划剂量，从而避免最严重的损害。
Ziopharm 公司正在与 Intrexon 公司合作开发人体开关激活的细胞因子治疗，该公司报告迄今为止取得了令人鼓舞的结果。柯克承认，他们本可以选择测试比 IL-12 基因效力较低的东西——在 IL-12 基因中，最轻微的失误都可能被证明是致命的。但他表示，“我们选择了最难的基因之一，因为我们想对开关进行压力测试。” 换句话说，在最重要的时候，关闭的开关是否仍然完全关闭？
在几个医疗中心进行的两次安全研究（总共不到 40 名患者）的结果表明，答案是肯定的。虽然没有人被治愈，但开关控制的治疗方案似乎是相当安全的。正如预期的那样，少数患者确实开始出现危险的过度反应迹象，但他们在停止服用蜕皮激素药丸后不久就消退了。
研究人员还发现了该疗法可能有所帮助的迹象。在一项研究中，他们将基因-开关组合注射到 12 名转移性乳腺癌患者体内。她们每人都已经忍受了平均八次之前的癌症治疗，生存希望渺茫。然而，由于各种原因，研究人员只能评估 7 名患者的新疗法效果。IL-12 治疗缩小了其中一些人的肿瘤，在三个人中，疾病似乎保持稳定，至少在试验的短期内是这样。第二项安全研究针对 26 名平均接受过六次不同转移性黑色素瘤治疗的患者，结果显示细胞因子水平和其他抗癌活性有所上升。2015 年 5 月，Ziopharm 公司启动了另一项研究，使用开关激活的 IL-12 作为胶质母细胞瘤（一种特别具有侵袭性的脑癌）的实验性治疗方法。
核酶开关
哈佛医学院的理查德·马利根一直在研究另一种开关。他的方法以称为核酶的小型天然 RNA 分子为特色。核酶最早于 20 世纪 80 年代被描述，它们像酶一样催化体内的化学反应，但大多数酶是蛋白质，而核酶由 RNA 组成。在开关有用的一个特性中，一些核酶还具有切割自身并诱导已附着于它们的遗传分子自毁的能力。
马利根的构建体产生一种核酶，该核酶不与经典基因相连，而是与信使 RNA (mRNA) 分子相连。当细胞制造蛋白质时，它们首先将基因中的 DNA 复制到信使 RNA（一种可移动的单链转录本）中，之后 mRNA 被翻译成蛋白质。从细胞的角度来看，添加一段 DNA 或其相应的 mRNA 应该会导致相同的结果——特定蛋白质的产生。
作为第一步，研究人员组装并注射一段 DNA，该 DNA 编码“自剪切”核酶加上选定的治疗蛋白。如果人类细胞将这种合成 DNA 转录为 mRNA，则核酶部分会剪切自身，导致 mRNA 分子的其余部分出现缺陷；周围的细胞机制然后会分解 mRNA 并导致构建蛋白质的整个过程停止。这就像基因已被关闭一样。
从 2000 年开始，罗纳德·R·布雷克及其耶鲁大学的同事展示了如何在保护 mRNA 的同时，在需要时关闭蛋白质合成。诀窍是将核酶与称为适配体的附加分子连接起来，适配体是一种传感器，旨在被药物激活。在药物存在的情况下（并且仅在药物存在的情况下），传感器会改变形状，从而阻止核酶破坏 mRNA。由于 mRNA 的完整长度完好无损，细胞会制造蛋白质。当作用于传感器的药物被撤回时，核酶和 mRNA 会自毁。
到 2004 年，马利根及其同事经常为其核酶开关配备经过精心定制的药物敏感传感器，并且他今天仍在改进这项技术。马利根说，传感器可以设计得具有高度特异性，从而进一步降低不良副作用的可能性。与蜕皮激素一样，与核酶开关相连的 mRNA 只有在患者吞下合适的药丸时才能产生蛋白质。服用药丸，实际上就打开了一个基因。停止服用药丸，基因就会保持关闭状态。
多个开关
虽然单基因开关尚未完善，但研究人员可以预见在不远的将来，多个开关将成为常态，从而实现对基因疗法越来越精确的控制。将开关激活的基因疗法与其他抗癌方案相结合也可能结出丰硕的成果。
例如，M.D. 安德森癌症中心的库珀已经将几个开关激活的基因与基于细胞的癌症治疗方法相结合。这些基因将贡献白细胞介素-12 和另一种细胞因子白细胞介素-15；实验室测试表明，IL-15 使 IL-12 在集结免疫细胞方面更有效。这种实验性治疗的第三部分——细胞——是一组经过基因工程改造的免疫细胞，称为 CAR T 细胞，它们比天然免疫细胞更能将其火力导向癌组织。将携带开关的 IL-12 和 IL-15 基因添加到 CAR T 细胞应该可以提高细胞的效力和有效性。由于基因开关及其各自的激活剂将使他能够独立调节 IL-12 和 IL-15 的水平，他应该能够微调治疗方法，以在最少量的 IL-12 下产生最佳效果，从而进一步降低引发细胞因子风暴的风险。库珀带着一丝异想天开，将这套新的工程细胞称为“遥控 CAR”。
许多技术障碍仍然必须克服，但进步的潜在弧线开始成形。如果说 20 世纪 90 年代将新基因插入我们体内是基因工程 1.0，那么基于开关的基因控制就是基因工程 2.0。总有一天，医生给患者的许多药丸可能会被用来在体内精确的地点和时间打开各种转移基因，而不是用强大的药物制剂淹没每个器官和组织，这些药物制剂既在需要的地方发挥作用，也在其他地方发挥作用，从而引起副作用。许多药物将不再在制药设施中的巨型容器和所谓的生物反应器中制造。相反，新的基因疗法将使患者能够在体内最需要的地方和时间大量生产分子。