新冠肺炎 (COVID-19) 疫情爆发至今已超过两年，科学家们仍在为一个基本问题挠头：他们是否可以测量某些指标来判断人们是否受到保护？
研究人员将这些指标称为“保护相关性”——表明如果一个人感染了病原体（如 SARS-CoV-2，即导致 COVID-19 的病毒），则不太可能患上重病的指标。
到目前为止，数据主要集中在一个单一参数上：中和抗体。这些特殊的蛋白质由称为 B 细胞的白细胞在人们感染或接种疫苗后产生，通过阻止病毒进入细胞来帮助防御未来的疾病。
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但这种保护是短暂的。抗体水平在几个月内开始下降。然而，宾夕法尼亚大学的免疫学家 E. John Wherry 说：“我们并没有看到住院人数像抗体下降那样快速上升。所以问题出在哪里？”
他和其它专家认为，先前感染人群的关键保护来源是记忆性 T 细胞。这些持久的免疫细胞不一定会阻止感染，但确实可以防止轻微症状恶化。它们通过识别病毒或其他入侵者的片段并激活有助于其他免疫细胞或摧毁受感染细胞的过程来实现这一点。
鉴于记忆性 T 细胞的持久性，在大量人群感染或接种疫苗后测量到的 T 细胞水平可能有助于确定保护相关性。事实上，在 4 月 21 日，Wherry 和其他数十名研究人员、医生和生物技术代表向美国食品和药物管理局 (FDA) 发送了一封信，敦促该机构监测 T 细胞的丰度（与抗体水平一起），以便在城市、州或国家层面更好地评估免疫力，从而确定监管机构正在审查的新疫苗的有效性。
“在人群层面上，需要多剂疫苗是不切实际的。我们需要提供更广泛保护且持续时间更长的疫苗，并且未来还有重要的工作要做，”信件的签署人之一 Ofer Levy 在最近哈佛医学院的新闻发布会上说。Levy 担任波士顿儿童医院精准疫苗计划主任，并在 FDA 的疫苗及相关生物制品咨询委员会 (VRBPAC) 任职。
与中和抗体不同，T 细胞可以识别病毒上一系列广泛的靶点。抗体附着在单个蛋白质（SARS-CoV-2 表面突出的“刺突”）的小片段上，而 T 细胞不仅检测刺突蛋白的片段，还检测各种其他病毒蛋白。每个片段都由一组称为人类白细胞抗原 (HLA) 的支架分子呈现在细胞表面，这些支架分子在个体之间有所不同。（HLA 分型用于匹配血液或骨髓移植的患者和供体。）
因此，德鲁大学的免疫学家 Brianne Barker 说，每个人的 T 细胞“看到”刺突蛋白片段的方式都不同，因为不同的支架蛋白支撑着它们。这种支架过程的一个好处是，它使 T 细胞不易受到病毒进化的影响。即使 T 细胞靶向的一些病毒蛋白片段已经进化到可以逃避免疫攻击，但其他片段仍然保持不变作为靶点。当病毒传播给其他人时，他们的 T 细胞可以追踪那些未突变的片段。“如果病毒试图逃避你的 T 细胞，然后传播给我，那么它所做的所有逃避和所有进化都是无用的，因为我的免疫系统显示的是不同的靶点，”Barker 说。“病毒真的很难绕过 T 细胞进化。”
研究证实了这一点。在 1 月份《细胞》杂志上描述的一项研究中，拉荷亚免疫学研究所的科学家分析了 96 名成年人在接种 COVID 疫苗后不同时间的血液。到疫苗接种后六个月，中和抗体水平已大幅下降，而T 细胞反应仍然强烈，即使是对 Omicron 变异株也是如此。
此外，在另一项研究中，无论人们通过疫苗接种还是感染多少次暴露于病毒，都显示出高质量 T 细胞记忆的证据。而且 T 细胞没有屈服于“衰竭”——一种可能因长期刺激而出现的机能障碍状态，一些科学家担心这种情况可能会随着重复接种疫苗而发生。这些发现于 4 月 5 日发表在《自然免疫学》杂志上。
尽管如此，仍需要更多地强调 T 细胞研究，因为到目前为止，尽管已经证明了很多，但很少有研究直接证明 T 细胞有助于预防 COVID。“我们都认为它们有帮助，但实际上很难证明，”圣犹大儿童研究医院（位于田纳西州孟菲斯）的免疫学家 Paul Thomas 说，他是《自然免疫学》研究的负责人。
在一项研究中，科学家们收集了一组感染了 SARS-CoV-2 的猕猴的血浆，发现将血浆输注到未感染的动物体内有助于它们抵抗随后的感染。如果研究人员在输注前从血浆中去除了 T 细胞，那么这些接受者情况会更糟。保护性 T 细胞的证据也来自小型人体研究，在这些研究中，抗体反应受损的癌症患者如果拥有更多数量的 T 细胞，则生存率更高。
但免疫学家仍然需要更多答案。如果记忆性 T 细胞确实有助于免疫保护，那么它们会在血液中停留多久？需要多少 T 细胞才能阻止重症？“我们不知道这些问题的答案，因为我们没有在足够多的患者中大规模测量记忆性 T 细胞，”Wherry 说。
即使在缺乏大规模监测的情况下，研究人员也在整个疫情期间研究患者的 T 细胞。例如，Wherry 的实验室对 60 到 80 名接种疫苗的个体进行了超过一年的免疫反应深入分析，但只有少数人发生了突破性感染。数据很有趣，但“没有统计学能力来判断他们是否是因为 T 细胞水平低而感染，还是因为他们从事高风险行为，例如每晚去酒吧，”他说。
Wherry 说，获得这些答案将需要追踪数千到数万人。有了更大的队列，每个人的分析可能会简单得多——研究人员可以找出人们有多少 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞，以及他们落在 T 细胞测量范围的哪个位置。
向前迈进的主要挑战是技术性的：T 细胞比抗体更难研究。标准化检测每天可以测量数万个血液样本中的 SARS-CoV-2 特异性抗体，并且该过程可以通过机器人自动化。T 细胞首先需要从血液样本中纯化出来——这个过程需要实验室技术人员工作几个小时——然后培养细胞，用 SARS-CoV-2 肽刺激它们并测量分泌的分子。埃默里大学的免疫学家 John Altman 说，T 细胞方案“更加复杂”。大规模进行分析“将非常昂贵、劳动密集，并且难以控制和在不同地点之间标准化。”
Altman 说，测量 T 细胞反应的主要动机“是指导决策，以改进疫苗”。“我们不需要数据来为我们提供关于该做什么的更好想法。我们已经对该做什么有合理的想法，我们应该去做。”在上个月的《自然免疫学》评论文章中，Altman 提出加强免疫记忆，方法是扩大免疫系统准备对抗的潜在 SARS-CoV-2 靶点的数量。这可以通过在未来的疫苗配方中加入额外的非刺突抗原来刺激免疫反应来实现——一种已经在T 细胞启动肽疫苗中实施的策略。
事实上，研究人员正在努力开发简化的 T 细胞检测流程。Wherry 说，测量 T 细胞很困难，但他在 3 月 24 日的《科学免疫学》观点文章中阐明了几种新方法。一种检测方法将绕过费力的细胞纯化和操作，方法是在预先混合了 SARS-CoV-2 蛋白片段的试管中检测血液样本中活化的 T 细胞。另一种方法更昂贵，但更容易扩大规模，它使用 DNA 测序来检测全血样本中的 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞，而不是测量管或培养皿中纯化 T 细胞分泌的分子的更繁琐方法。
Wherry 说，致 FDA 的信函得到了“巨大的回应”，许多人同意 T 细胞测量应该对未来的疫苗研究至关重要。“鉴于我们现在如此两极分化，这是我见过的对任何事物最同质的反应类型之一。我认为这有一定的势头。”