编者注（2021年10月4日）：本故事于2019年9月采访的大卫·朱利叶斯是2021年诺贝尔生理学或医学奖的共同获得者，该奖项旨在表彰他在感知温度和触觉方面的发现。
大卫·朱利叶斯了解疼痛。这位加州大学旧金山分校医学院的生理学教授毕生致力于研究神经系统如何感知疼痛，以及辣椒素（赋予辣椒辛辣感的化合物）等化学物质如何激活疼痛受体。朱利叶斯因“发现疼痛感觉背后的分子、细胞和机制”而被授予300万美元的生命科学突破奖。
朱利叶斯和他的同事揭示了称为瞬时受体电位 (TRP) 通道的细胞膜蛋白如何参与疼痛和冷热感知，以及它们在炎症和疼痛过敏中的作用。他的大部分工作都集中在辣椒素如何对人类神经系统产生强烈作用的机制上。他的团队鉴定了对辣椒素敏感的受体 TRPV1，并表明它也会被热和炎症化学物质激活。最近，他还揭示了蝎子毒液如何靶向“芥末”受体 TRPA1。药物开发人员现在正在调查是否可以靶向这些受体和其他受体来开发非阿片类止痛药。
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除了他在疼痛方面的发现外，朱利叶斯还发现了一种针对大脑信号化学物质血清素的受体。他还对其他类型的感官接收感兴趣，例如蛇的红外感应以及鲨鱼和鳐鱼的电感应。
大众科学与朱利叶斯谈论了他对理解疼痛的工作、我们为什么需要疼痛以及疼痛如何会出错。
[以下是经过编辑的对话记录。]
您最初是如何对研究疼痛产生兴趣的？
当我做博士后研究时，我对神经系统产生了兴趣。我感兴趣的是了解神经递质（如血清素）在大脑中如何工作，以及这些神经递质的受体是什么样的，并且使用遗传学和分子生物学来尝试掌握一些信息。我真的对民间医学和健康以及科学家如何利用天然产物来理解生理学的整个想法非常着迷。我对诸如致幻剂如何起作用——人们如何发现诸如佩奥特掌等东西并在仪式上使用它之类的问题很感兴趣。当然，化学家已经发现了活性成分以及这些东西如何工作并作用于神经系统。我只是对整个方法感到非常着迷，人们研究某些人类行为，并将其带入化学领域，然后使用这些化学物质作为线索和标签来了解神经系统如何工作。这最终引导我询问环境中的某些物质（如辣椒素和芥末）如何产生疼痛。[化学物质]，例如辣椒素和芥末。因此，对我来说，这有点像从想要使用天然产物来理解神经系统的自然过渡。
我听说您在超市时产生了研究辣椒素的想法。那是怎么发生的？
[笑] 我当时看着这些货架和货架，基本上都是辣椒和提取物（你知道，辣椒酱），心想：“这是一个如此重要且如此有趣的问题，值得研究。我真的必须认真对待这件事。” 我的妻子在过道那边——她也是一位科学家——她看着我说：“你在做什么？” 我说：“我真的很沮丧。我真的需要弄清楚我们如何解决这个问题。” 她说：“好吧，别再摆弄了。你为什么不去开始呢？” 这就像其他一切事情一样：需要合适的时间、合适的人、合适的技术才能出现。[迈克尔] 卡特里娜当时是我实验室的同事，他说：“是的，我接受这个挑战。” 他做得非常出色。所以，你知道，这就是科学的方式：在正确的时刻，事情会走到一起。
您和您的同事发现辣椒素激活了一种名为 TRPV1 的受体。这如何帮助我们感知疼痛？
它是一种位于神经细胞表面的蛋白质。它主要存在于参与疼痛感觉的神经细胞上。它是一种离子通道，本质上在[细胞]膜中形成一个“甜甜圈”，中心孔是闭合的，直到有东西激活它。然后离子可以从细胞外部流向内部。（我们这里讨论的离子主要是钠离子和钙离子。）当这种情况发生时，它会在细胞中建立电流并启动动作电位放电。因此，它从外周（例如，您的嘴唇或眼睛，无论您在哪里感觉到热辣椒）发送电信号，并将信号传递到脊髓。然后，在脊髓中，这些神经元（我们称之为初级传入感觉神经元和伤害感受器）将信号发送到脊髓中的第二个神经元。然后，通过神经元中继，这最终被带到大脑的中心，在那里您将其感知为有害和痛苦的东西。
关于这种离子通道有趣的是，首先，它被热激活，因此它在我们的感知热物体的能力中发挥作用。因此，这就是信息的融合，辣椒正在模仿热刺激。但该通道不仅检测热量；它还检测我们的身体在炎症反应中产生的物质。
我们为什么有感知疼痛的能力？
当然，关于疼痛的有趣之处之一，我们都知道，当有损伤时——无论是组织损伤和炎症还是神经纤维本身的损伤——通常疼痛会增强。据推测，这样做的原因是为了增强保护：当您扭伤脚踝时，您需要知道您做了一些不好的事情，以便您可以保护它并使其愈合。缺乏这种能力的人——例如，患有[常见并发症]糖尿病或麻风病[汉森氏病]的人——他们的四肢没有感觉。如果他们伤害了自己，如果他们的脚上有溃烂的疮而不知道，他们就不知道要保护自己，因此它会被感染。因此，在最好的情况下，整个疼痛敏感性的增强是为了保护我们并告诉我们我们必须保护该部位。当然，问题是有时它会失控。然后我们就会患上持续性或慢性疼痛综合征。
我们如何利用辣椒素受体和其他受体来治疗疼痛？
TRPV1 不仅能感知热量；它还能感知炎症期间产生的许多化学物质。这些化学物质作用于这些疼痛感应神经纤维，以增强它们对温度、触摸和其他化学物质的敏感性，作为保护反应的一部分。这种 TRPV1 通道可以检测到许多不同的炎症介质，因此有助于在损伤情况下神经纤维的敏感性升高。这确实是人们对这类分子作为潜在镇痛剂位点感兴趣的主要原因：因为当出现损伤等情况时，它们会导致疼痛过敏。因此，您可以想象，在关节炎或膀胱炎症或胃肠道炎症等情况下，由于产生大量这些炎症介质，TRPV1 和其他[通道]是在损伤情况下重置神经纤维敏感性的重要参与者。您想要做的是在疼痛病理性时减轻疼痛。但您不想消除急性且有用的疼痛，因为那样您就没有了警告系统，对吧？因此，这有点是人们想要实现的目标。其想法可能是，您可以阻止这些炎症剂通过靶向 TRPV1 和其他此类分子来敏化神经纤维的能力——但尝试以一种方式进行，以保留疼痛通路的正常保护功能。
这些途径能否带来阿片类药物的替代品？这还需要多久才能实现？
这是一个很好的问题。我没有与制药公司或其他任何公司合作，所以我无法告诉您目前的最新技术水平。但是，已经开发出一些针对这些通道的药物，例如 TRPV1，这是第一个被鉴定的通道。它们在人类的一些疼痛模型中至少取得了适度的成功，但它们具有我称之为靶向副作用：它们降低了患者检测有害热物体的能力。因此，[制药公司]担心人们会因喝热咖啡等而伤害自己。另一件事是——可能是因为它们改变了你的温度感觉——人们报告说至少暂时感到有点发烧。到目前为止，我还没有看到任何你可以在[药房]购买的药物。但药物开发是一个漫长的过程，我希望我们发现或研究的一些分子最终将成为一些非阿片类镇痛药的靶点。
阿片类药物受体遍布整个神经系统——它们在大脑、脊髓、疼痛、感觉纤维中表达。因此，阿片类药物对神经系统有很多其他影响，导致呼吸抑制、便秘，并影响认知区域。因此，您会遇到诸如耐受性和成瘾性之类的问题。因此，我们所做的工作以及我们和该领域的其他人正在采取的方法的最初目标是关注外周神经纤维，例如皮肤和其他专门用于感知疼痛反应的地方，其想法是，如果我们能够识别出在这些部位选择性表达更多的分子，药物的副作用就会更少。
除了疼痛之外，您还研究过其他感觉能力，对吗？
是的。我们通常对感觉系统感兴趣，并了解感觉系统在很大程度上做什么——不仅仅是疼痛通路。它们使您的大脑能够生成外部世界的内部表示。但我真正觉得感觉系统令人着迷的是，不同的动物以不同的方式看待世界。我们研究了[响尾蛇的红外感应]，因为我们和其他人一样认为，它与热感有关——并且因为它与我们研究的疼痛感觉机制非常接近。最近，我的实验室里有几个人研究了电感应[感知电场]的机制，这是你在水生动物（如鳐鱼和鲨鱼）中发现的东西。人们已经研究这些动物，并确定了它们使用这些系统（如红外感应和电感应）多年，并在生理学方面做了出色的工作。真正理解其分子基础的工作还没有得到太多开展。现在我们有很多工具可以使用，例如 DNA 测序和 RNA 测序，您可以真正尝试建立分子与生理学之间的联系。因此，这就是我们介入的地方。我们采用了这些分子工具，并回顾了这些非常棒的研究，以尝试为这些行为和生理系统建立一个分子框架。
您计划如何使用这笔奖金？
我想我会继续做我正在做的事情。我喜欢把钱捐给社区——我真的很喜欢支持艺术、音乐和科学教育，所以我将继续做这些事情。我在[加利福尼亚州北部]东湾和其他地方这样做，所以也许我可以更大规模地做这件事。我认为这对于使我们所有人以及科学人性化至关重要。我认为这使人们能够进行广泛而开放的思考，并相互互动。