蒂莫西·多兰 11 岁的女儿对鸡蛋过敏。与全球约 2% 的患有同样疾病的儿童一样，她无法接种许多常规疫苗，因为这些疫苗是使用鸡蛋生产的。
多兰是澳大利亚吉朗联邦科学与工业研究组织 (CSIRO) 的一位分子生物学家，他认为自己可以使用强大的基因编辑工具 CRISPR-Cas9 来解决这个问题。大多数鸡蛋过敏是由蛋清中仅有的四种蛋白质之一引起的，当多兰的同事在细菌中改变了编码其中一种蛋白质的基因时，由此产生的蛋白质不再引发已知对鸡蛋过敏的人的血清反应。多兰认为，使用 CRISPR 编辑鸡的基因可能会产生低过敏性鸡蛋。
该团队预计今年晚些时候孵化出第一代基因改造小鸡，作为概念验证。多兰意识到，监管机构可能需要一段时间才能批准基因编辑鸡蛋，他希望到那时他的女儿已经不再过敏。“如果不是这样，我已经有个人准备好尝试第一个鸡蛋了，”他说。
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鸡只是可能很快对其基因组进行重新构想的众多动物之一。直到现在，研究人员还只能使用工具对少数几种动物进行基因操作，而且这个过程通常效率低下且费时费力。随着 CRISPR 的出现，他们可以相对精确和容易地改变各种生物的基因。仅在过去两年中，基因编辑猴子、猛犸象、蚊子等等的前景就已成为头条新闻，因为科学家们试图将 CRISPR 用于农业、药物生产和复活已灭绝物种等各种应用。经 CRISPR 修饰的动物甚至正在作为宠物进行销售。“它使我们能够考虑以前无法进行的一系列项目，”英国爱丁堡罗斯林研究所的动物生物技术专家布鲁斯·惠特洛说。“整个社区都全心全意地转向基因组编辑。”
但监管机构仍在研究如何处理此类生物，尤其是那些用于食品或释放到野外的生物。人们对安全和生态影响的担忧比比皆是。甚至美国国家情报总监也加入了讨论，称基因组编辑的易于获取、低成本和快速发展可能会增加有人设计有害生物制剂的风险。
埃莉诺·保尔斯在华盛顿特区威尔逊中心研究生物技术监管，她说 CRISPR 在动物中的新兴应用为研究人员和政策制定者提供了让公众参与辩论的机会。她希望这些讨论将有助于确定 CRISPR 的哪些用途最有利于人类、其他物种和科学，并强调该技术的局限性。“我认为，对于我们有多少控制权保持谦逊非常重要，”她说。
疾病控制
抗病性是 CRISPR 在农业中最受欢迎的应用之一，科学家们正在各种动物身上进行尝试。旧金山的生物技术企业家布莱恩·吉利斯希望该工具能够帮助阻止全球范围内蜜蜂数量的急剧减少，这主要是由疾病和寄生虫等因素引起的。
吉利斯一直在研究“卫生”蜜蜂的基因组，这些蜜蜂会痴迷地清洁蜂巢并清除患病和受感染的蜂幼虫。与其他品种的蜜蜂相比，它们的蜂群不太可能屈服于螨虫、真菌和其他病原体，吉利斯认为，如果他能识别出与这种行为相关的基因，他或许能够在其他品种中编辑这些基因以增强蜂巢健康。
但这种特性可能难以设计。荷兰 Boxmeer 的 Arista Bee Research 主席 BartJan Fernhout 表示，尚未明确识别出与卫生相关的基因，并且这种行为的根源可能很复杂，该机构研究螨虫抗性。此外，他说，如果基因被识别出来，传统的育种可能足以赋予新种群抗性，考虑到公众对基因工程的普遍反对，这可能是更可取的。
这些担忧似乎并没有减缓其他研究抗病性的人的速度。惠特洛在罗斯林研究所的团队是使用 CRISPR 和其他基因编辑系统创建抗病毒疾病猪的几个团队之一，这些病毒疾病每年给农业产业造成数亿美元的损失。
惠特洛的团队正在使用另一种基因编辑技术来改变家猪的免疫基因，使其更接近自然抵抗非洲猪瘟（一种主要的农业害虫）的疣猪的免疫基因。密苏里大学哥伦比亚分校的兰德尔·普拉瑟创造了细胞表面蛋白质发生突变的猪，这应该使它们免受致命的呼吸道病毒的侵害。其他研究人员正在培育对锥虫寄生虫有抵抗力的牛，锥虫寄生虫是引起昏睡病的罪魁祸首。
惠特洛希望监管机构和持怀疑态度的消费者会对基因编辑以提高抗病性的动物比对促进生长等性状的动物更热情，因为前者有可能减少痛苦。一些政府正在考虑是否应以与对待其他转基因生物相同的方式监管 CRISPR 修饰的动物，因为它们不包含来自其他物种的 DNA。
制造药物
多兰寻求改变鸡蛋中过敏原的目标需要精细的控制。诀窍是以一种既能阻止蛋白质引发人体免疫反应，又能使其在胚胎发育中发挥正常作用的方式微调基因序列。CRISPR 首次使这种精确编辑成为可能。“CRISPR 一直是尝试解决过敏原问题的救星，”CSIRO 的分子生物学家马克·蒂扎德说，他与多兰一起研究鸡。
在鸟类中使用该技术仍然存在问题。可以诱导哺乳动物产生额外的卵子，然后可以取出、编辑、受精和替换这些卵子。但在鸟类中，受精卵与卵黄紧密结合，取出卵黄会破坏胚胎。而且由于鸡蛋在母鸡体内时难以取出，因此 CRISPR 组件无法直接注射到鸡蛋本身中。当鸡蛋产下时，发育已经进行得太远，基因编辑无法影响小鸡的后代。
为了解决这个问题，蒂扎德和多兰着眼于原始生殖细胞 (PGC)——最终会变成精子或卵子的未成熟细胞。与许多动物不同，鸡的 PGC 在发育过程中会在血液中停留一段时间。因此，研究人员可以取出 PGC，在实验室中对其进行编辑，然后将其返回到发育中的鸟类体内。CSIRO 团队甚至开发了一种将 CRISPR 组件直接插入血液的方法，以便它们可以在那里编辑 PGC。
研究人员还计划生产基因组中直接整合了 CRISPR 所需组件的鸡——他们称之为 CRISPi 鸡。这将使编辑鸡 DNA 变得更加容易，这对于“农用药品”（使用家养动物制造的药物）来说可能是一个福音。
监管机构已表示愿意考虑此类药物。2006 年，欧盟批准了一只在其牛奶中产生抗凝血蛋白的山羊。随后，美国食品和药物管理局于 2009 年批准了该山羊。2015 年，这两个机构都批准了一种转基因鸡，其鸡蛋中含有一种治疗胆固醇疾病的药物。
去灭绝
大约 4000 年前，人类的捕猎帮助将长毛猛犸象 (Mammuthus primigenius) 推向灭绝。CRISPR 先驱、马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的乔治·丘奇因其雄心勃勃的计划而备受关注，该计划旨在使用 CRISPR 将濒临灭绝的印度象转变为长毛猛犸象——或者至少是耐寒的大象。他说，目标是将它们释放到西伯利亚的一个保护区，在那里它们将有漫步的空间。
这个计划听起来很疯狂——但让哺乳动物更像猛犸象的努力已经持续了一段时间。去年，伊利诺伊州芝加哥大学的遗传学家文森特·林奇表明，具有猛犸象版本的热感应和毛发生长基因的细胞可以在低温下生长，并且具有类似版本的小鼠更喜欢温度调节笼子的较冷部分。丘奇说，他已经在象胚胎中编辑了大约 14 个这样的基因。
但是，编辑、生育和饲养类似猛犸象的大象是一项庞大的工程。丘奇说，作为实验的一部分，将基因编辑的胚胎植入濒临灭绝的大象体内是不道德的。因此，他的实验室正在研究构建人工子宫的方法；到目前为止，还没有任何此类设备被证明有效。
有些去灭绝项目可能不那么具有挑战性。例如，加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的本·诺瓦克想要复活旅鸽 (Ectopistes migratorius)，这是一种曾经无处不在的鸟类，在 19 世纪后期因过度捕猎而灭绝。他的团队目前正在将博物馆标本的 DNA 与现代鸽子的 DNA 进行比较。他计划使用类似于多兰的 PGC 方法，编辑现代鸽子的基因组，使这些鸟类更接近其已灭绝的同类。
诺瓦克说，这项技术尚未先进到足以修改现代鸽子和历史鸽子之间存在差异的数百个基因。不过，他说 CRISPR 为他实现毕生梦想——复活已灭绝物种提供了迄今为止最好的机会。“我认为没有 CRISPR，这个项目是 100% 不可能的，”他说。
病媒控制
几十年来，研究人员一直在探索对蚊子进行基因改造以预防登革热或疟疾等疾病传播的想法。CRISPR 为他们提供了一种新的尝试方法。
去年 11 月，加利福尼亚大学欧文分校的分子生物学家安东尼·詹姆斯公布了一种蚊子品系，该品系具有一种称为基因驱动的合成系统，该系统将抗疟基因传递给蚊子的后代。基因驱动确保几乎所有昆虫的后代都继承了两个编辑基因的副本，从而使其能够迅速在种群中传播。
去年 12 月发布的另一种基因驱动传播了一种使所有雌性蚊子绝育的基因，这可能会消灭一个种群。蚊子传播的寨卡病毒在中美洲和南美洲的爆发增加了人们对该技术的兴趣，一些研究实验室已开始构建基因驱动，以消除携带寨卡病毒的物种——埃及伊蚊。
许多科学家担心释放这种蚊子会产生意想不到和未知的生态后果。出于这个原因，丘奇和他的同事开发了“反向基因驱动”——可以在种群中传播以抵消原始突变的系统。
但宾夕法尼亚州立大学帕克分校研究转基因昆虫的杰森·拉斯贡说，尽管生态始终应该是一个考虑因素，但疟疾等一些人类疾病的广泛性和致命性可能超过某些成本。
他说，蚊子是一些最容易操作的昆虫，但研究人员正在研究许多其他使用基因驱动的方法，包括使蜱虫无法传播引起莱姆病的细菌。去年，研究人员确定了一组可以修改的基因，以防止水生蜗牛 (Biomphalaria glabrata) 传播寄生虫病血吸虫病。
更好的食品生产
去年 11 月，经过长时间的审查，美国食品和药物管理局批准了第一批供人类食用的转基因动物：由 AquaBounty Technologies of Maynard, Massachusetts 生产的快速生长的鲑鱼。有些人仍然担心，如果鲑鱼逃逸，它们可能会与野生鱼类繁殖并破坏生态平衡。
为了解决这些担忧，阿拉巴马州奥本大学的鱼类遗传学家雷克斯·邓纳姆一直在使用 CRISPR 来灭活三种生殖激素的基因——在这种情况下，是在鲶鱼中，鲶鱼是美国集约化养殖最多的鱼类。这些改变应该会使鱼类不育，因此任何可能从养殖场逃逸的鱼类，无论是转基因的还是非转基因的，都不会对自然种群造成遗传影响。“如果我们能够实现 100% 不育，它们就不可能产生遗传影响，”邓纳姆说。施用激素将使鱼类能够繁殖以用于育种目的。邓纳姆说，类似的方法可以用于其他鱼类物种。
CRISPR 还可以减少农民宰杀动物的需求，这是一种昂贵且可以说是残忍的做法。加利福尼亚大学戴维斯分校的生物技术专家艾莉森·范·埃内纳姆正在使用该技术来确保肉牛只生产雄性或类雄性后代，因为雌性产肉较少，而且经常被宰杀。她将对雄性性发育很重要的 Y 染色体基因复制到精子中的 X 染色体上。用这种精子产生的后代要么是正常的 XY 雄性，要么是具有更多肌肉等雄性特征的 XX 雌性。
在鸡蛋产业中，来自优质产蛋鸡品种的雄性小鸡毫无用处，农民通常会在它们孵化后一天内宰杀它们。蒂扎德和他的同事正在鸡的性染色体上添加绿色荧光蛋白基因，这样雄性胚胎在紫外线下会发光。鸡蛋生产商可以在雄性鸡蛋孵化前将其移除，并可能将其用于疫苗生产。
CRISPR 还可以通过其他方式使农业更人道。将牛装入拖车或其他狭小空间通常会导致受伤，尤其是在动物长角的情况下。因此，养牛户通常会烧、割或用化学品去除牛角——这个过程对动物来说可能很痛苦，对处理人员来说也很危险。有些牛品种没有角——这种情况称为“无角”——但将这些品种与“优质”肉牛或奶牛品种杂交会降低后代的质量。
分子遗传学家斯科特·法伦克鲁格是明尼苏达州圣保罗市 Recombinetics 公司的创始人，他正在使用基因编辑技术将消除牛角的基因转移到优质品种中。该公司迄今仅生产了两头无角小牛——均为雄性——它们在加利福尼亚大学戴维斯分校饲养，直到它们长大到可以繁殖为止。
改善宠物
去年 9 月，基因组公司 BGI 在中国深圳的一个会议上展示了迷你猪——这种动物长到大约只有 15 公斤，大约相当于标准腊肠犬的大小，令与会者惊叹不已。BGI 最初打算制造这些猪用于研究，但后来决定通过以 1600 美元的价格将它们作为宠物出售来利用这些动物的创造。该计划最终是允许买家要求定制外套图案。
BGI 还在使用 CRISPR 来改变锦鲤的大小、颜色和图案。锦鲤育种在中国是一项古老的传统，BGI 基因编辑平台主管王健说，即使是优秀的育种者，通常也只能从数百万个卵中培育出少数几条颜色和比例最美丽、品质最高的“冠军级”鱼。她说，CRISPR 将使他们能够精确控制鱼的图案，并且还可以用于使鱼更适合家庭水族箱，而不是通常饲养它们的大型池塘。王健说，该公司将于 2017 年或 2018 年开始销售锦鲤，并计划最终在其产品系列中增加其他类型的观赏鱼。
澳大利亚悉尼大学的遗传学家克莱尔·韦德说，CRISPR 可以用于增强狗的特性。她的团队一直在编目不同品种之间的基因差异，并希望识别出与行为和敏捷性等性状相关的区域，这些区域可能可以进行编辑。首尔 Sooam Biotech 公司以克隆已故宠物（收费 10 万美元）的服务而闻名，该公司也对使用 CRISPR 感兴趣。Sooam 研究员大卫·金说，该公司希望增强工作犬（例如导盲犬或牧羊犬）的能力。
在哈佛大学丘奇实验室工作的生物伦理学家珍妮·伦肖夫说，仅仅为了改变动物的外观而对动物进行基因工程改造，“仅仅为了满足我们古怪的欲望”，近乎轻浮，并且可能损害动物的福祉。
但她承认，这种做法与人类几个世纪以来为增强家畜和宠物性状而进行的近亲繁殖并没有太大区别。CRISPR 甚至可能有助于消除一些不良特征：例如，许多犬种都容易出现髋关节问题。“如果你可以使用基因组编辑来逆转我们几十年来通过这种选择性近亲繁殖所取得的非常糟糕的影响，那将是好事。”
疾病模型
雪貂长期以来一直是流感研究的有用模型，因为病毒会在它们的呼吸道中复制，而且它们有时会在感染时打喷嚏，从而可以研究病毒传播。但在 CRISPR 出现之前，病毒学家缺乏轻松改变雪貂基因的工具。中国科学院北京分院的王晓群和他的同事使用 CRISPR 微调了与雪貂大脑发育相关的基因，他们现在正在使用它来改变动物对流感病毒的易感性。他说，他将向传染病研究人员提供该模型。
行为研究人员对对狨猴和猴子进行基因操作的前景感到特别兴奋，它们与人类的亲缘关系比标准啮齿动物模型更近。这项工作在中国和日本进展最快。例如，今年 1 月，中国科学院上海分院的神经科学家邱子龙和他的同事发表了一篇论文，描述了猕猴中由 CRISPR 诱导的 MECP2 基因突变，该基因与神经发育障碍 Rett 综合征有关。这些动物表现出孤独症谱系障碍的症状，包括重复行为和避免社交接触。
但佐治亚州亚特兰大埃默里大学的遗传学家安东尼·陈警告说，研究人员必须认真思考创建此类模型的伦理问题，以及是否可以使用小鼠等更标准的实验动物就足够了。“并非每种疾病都需要灵长类动物模型，”他说。
基础神经科学也可以从新型动物模型的可用性中受益。麻省理工学院的神经生物学家埃德·博伊登正在饲养世界上最小的哺乳动物——伊特鲁里亚鼩鼱 (Suncus etruscus) 的种群。鼩鼱的大脑非常小，可以一次在显微镜下观察整个器官。例如，导致神经元在放电时闪烁的基因编辑可以让研究人员实时研究动物的整个大脑。
CRISPR 动物园正在迅速扩张——现在的问题是如何规划前进的道路。保尔斯说，该领域可能会面临与上一代转基因植物和动物相同的公众强烈反对，为了避免这种情况，科学家需要沟通他们工作的优势。“如果它在这里并且可以带来一些好处，”她说，“让我们认为它可以被我们消化和拥有。”
本文经许可转载，并于 2016 年 3 月 9 日首次发表。