经过数十年的挫败，开发可以将药物输送到癌细胞并最大限度减少对健康组织损害的抗体的努力正在加速。下一代被称为抗体-药物偶联物（ADCs）的“武器化抗体”疗法正在进行临床试验。
研究人员将于11月30日在德国慕尼黑举行的分子靶点与癌症治疗研讨会上讨论这一复兴。这些改进是在第一波实验性ADC未能实现其承诺之后出现的。
“最初，人们非常兴奋，但后来慢慢地发现许多药物并没有起作用，”美国马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所的癌症研究员拉菲特·哈桑说。现在，他说，有两款新的ADC正在进行III期临床试验，还有更多的药物处于早期测试阶段。
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这些药物背后的概念很简单：将抗体重新用作将有毒药物输送到癌细胞的载体。当ADC中的抗体寻找并停靠在肿瘤细胞上时，细胞会吸收它，并切断将药物与抗体结合的分子连接。这使得药物可以从内部杀死细胞。
但事实证明，这种方法很难实现。有时分子连接剂太紧，无法在细胞内释放药物。有时它们又太不稳定，会在健康细胞附近释放药物，从而限制了可以给药的剂量。即使是药物本身也可能存在问题：因为大多数药物主要对快速分裂的细胞有毒，它们可能会留下缓慢分裂的细胞，这些细胞会播种某些肿瘤。而且有些药物很难渗透到其目标肿瘤的几层细胞以上。
哈桑说，研究人员已经追逐ADC几十年了。美国食品药品监督管理局已经批准了三种，但其中一种后来因担心其无效且存在安全风险而从市场上撤回。另外两种则迎来了更美好的命运：Adcetris（brentuximab vedotin）的销售情况令人鼓舞，该药物于2011年获准用于治疗淋巴瘤；Kadcyla（trastuzumab emtansine）于2013年获准用于治疗乳腺癌，生命科学和医疗保健咨询公司Trinity Partners的旧金山办事处负责人瑞安·米利恩说。
这些批准使投资者对该领域充满信心，并促使研究人员疯狂地改进他们的设计。目前有40多种ADC正在进行临床测试。基因泰克（Genentech）是位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司，该公司开发了Kadcyla，正在试验替代药物和分子连接剂。“在决定哪种连接剂将与每种药物配合使用方面，化学方面的努力已经变得更加成熟，”该公司医疗总监伯纳德·法恩说。该公司目前正在研发九种ADC。
法国里昂贝拉德中心癌症免疫治疗项目医疗主任斯特凡·德皮尔说，研究人员还在从癌症测序项目中挖掘大量数据，以寻找抗体可以附着的新靶点。他说，识别那些对癌细胞独有或几乎独有的靶点一直是一个主要的挑战。但是，人们对利用免疫系统的兴趣日益浓厚，促使研究人员对恶性细胞表面表达的独特蛋白质进行编目。
一些公司正试图用全新的设计来打击熟悉的靶点。位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Mersana Therapeutics已将抗体和药物都连接到可生物降解的聚合物上，而不是将它们彼此连接。首席科学官蒂莫西·洛温格说，这使得该公司可以将15个药物分子连接到每个聚合物上，而不是通常的三个或四个。Mersana正在对一种靶向HER2（在某些乳腺癌肿瘤中高表达的蛋白质）的药物偶联物进行早期临床试验。Kadcyla也靶向HER2，但洛温格说，Mersana的版本可以每个靶点携带更多的药物，因此可能对仅表达低水平HER2的癌症有用。
而在位于马萨诸塞州沃特敦的生物技术公司Tarveda Therapeutics，研究人员完全放弃了抗体。相反，他们使用一段短的氨基酸链（蛋白质的组成部分）来靶向癌细胞。Tarveda的研发总裁理查德·伍斯特说，结果是该药物的体积缩小了约15倍，并且可能更深入地渗透到肿瘤中。
米利恩说，即使进行了所有这些活动，该技术仍未达到顶峰。“仍然有很多需要创新的地方，”他说。“但是当它起作用时，我认为它将发挥强大的作用。”
本文经许可转载，并于2016年11月29日首次发表。