一项长达数十年的为一种使人衰弱的肝脏疾病寻找更好疗法的努力终于取得成果。今年晚些时候，美国食品和药物管理局预计将批准一种新的药丸，它可以更快、副作用更少地治愈丙型肝炎——一种慢性感染，在全球范围内影响约 1.7 亿人，每年导致 35 万人死亡，其中包括美国的 15,000 人——比目前的疗法更快，副作用更少。
然而，这种突破性疗法的价格可能使除最富有或保险最好的患者之外的所有人都无法负担。它将包含两种药物，其中一种药物已经上市，每剂 1,000 美元，或完整 12 周疗程 84,000 美元。双药组合的价格可能会更高，这引起了医生和患者倡导者的愤怒，以及保险公司在商业上市后定量配给该组合的计划。
在未来几个月里，医生、患者、经济学家和保险公司无疑将热烈辩论这种治疗是否值得全价。然而，毫无疑问的是，这种药物的有效性是前所未有的，其开发是一项重大成就。仔细研究一下为开发这种疗法而需要解决的复杂化学问题，就可以明白其中的原因。
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快速且隐蔽
有时，疗法来自意外的惊喜——想想在被忽视的培养皿中生长的青霉菌霉菌。更常见的情况是，它们需要多年研究造成问题的根本原因。了解新型丙型肝炎疗法背后的科学，首先要破译病毒名称的含义。
“肝炎”是一个通用术语，指的是肝脏对某些药物、毒素、过量酒精或感染（无论是细菌还是病毒）的严重肿胀或炎症。“C”指的是研究人员分离出的一系列专门针对和损害肝脏的病毒中的第三种。到 20 世纪 70 年代中期，研究人员已经开发出血液测试来识别甲型肝炎，甲型肝炎通常在受感染者不当处理食物或水时传播，以及乙型肝炎，乙型肝炎通常在性交、共用针头或接触受污染的血液时传播。
不久之后，研究人员意识到，第三种形式的病毒性肝炎正在全球悄然蔓延，并且它比甲型或乙型肝炎更有可能导致永久性肝损伤。到 1989 年，他们已经确定了导致这种情况的病毒。他们还确定，该病毒的基因变异速度非常快——这一过程产生了几个同样成功的变种，称为基因型，并且到目前为止，有效的疫苗不可能被创造出来。相比之下，乙型肝炎病毒的进化速度没有那么快，自 20 世纪 80 年代以来，已经有针对它的疫苗。甲型肝炎病毒感染通常在几天内引起症状，也可以通过疫苗预防。
长期以来，丙型肝炎的标准治疗方法是合成的可注射干扰素（免疫系统最强大的蛋白质之一）加上抗病毒药物利巴韦林。根据病毒的基因型，这种组合可以帮助 25% 到 75% 的患者。但是副作用，包括严重的流感样症状、疲劳、抑郁和贫血，通常是难以忍受的。此外，病毒通常会对药物产生抗药性，导致病情恶化。
迈向治愈
开发对抗该病毒的有效疗法需要研究人员了解构成其外壳的各种蛋白质的结构，以及其遗传物质的精确序列，其遗传物质由 RNA 组成——这个过程花费了 20 世纪 90 年代的大部分时间，并涉及全球政府、学术界和工业界的研究人员。
有了这些信息，科学家们仍然面临着漫长而昂贵的试验和错误阶段。他们选择了一个看起来很有希望的治疗靶点：一种称为蛋白酶的酶，病毒依靠它来复制自身。经过几次失败的尝试后，Vertex Pharmaceuticals 的研究人员与其他研究人员合作，开发了一种称为特拉普韦的蛋白酶抑制剂，而 Schering-Plough（2009 年与 Merck 合并）的科学家们则开发了一种称为博赛泼韦的抑制剂。在临床试验中，接受标准治疗——利巴韦林和干扰素——以及两种新药的患者中，有 60% 到 75% 的患者血液中没有检测到病毒迹象，而仅接受典型治疗的患者中，这一比例为 44% 或更低。
FDA 于 2011 年批准了新药，但医学界的许多人感到的胜利感很快让位于失望。这些药物具有严重的副作用，并且仅对那些具有特定基因变异的病毒（称为基因型 1）的患者有效，基因型 1 是美国和加拿大最常见的类型，但在许多其他丙型肝炎流行国家中很少见。此外，继续需要干扰素和利巴韦林及其伴随的副作用是一个巨大的缺点。
随着对特拉普韦和博赛泼韦的热情消退，其他病毒蛋白成为有希望的药物靶点。然而，科学家们从他们早期的研究中学到的是，灭活一种酶或蛋白质是不够的。为了阻止丙型肝炎，任何有效的药物还必须将自身整合到病毒的遗传密码中，在那里它需要阻止病毒复制其基因的能力，从而阻止病毒制造新的病毒。此外，为了避免潜在的使人衰弱的副作用，药物必须快速直接地到达肝脏，尽可能绕过其他器官。
一家名为 Pharmasset 的公司自 2000 年代中期以来一直在研究一组称为核苷酸类似物的药物，这些药物符合其中一些标准。这些化合物通过将类似于 DNA 和 RNA 构建块的分子与由磷加氧组成的分子（称为磷酸盐）缝合在一起而构建，它们插入病毒的基因中，在那里它们迅速分解，干扰病毒复制。
然后，研究人员遇到了一些重大的生物化学问题。由于核苷酸类似物是水溶性的，因此它们无法穿过肠道的脂肪内层（脂肪和水不混合）到达血液，然后到达肝脏。此外，磷酸盐基团带有双重负电荷，进一步限制了其穿过肠道电中性膜的能力。最后，肝脏中的其他酶很容易将磷酸盐基团从核苷酸类似物上分离下来，使化合物失效。
当时在 Pharmasset 工作的迈克尔·索菲亚通过在类似物中添加两种称为酯的化合物解决了这些问题。这种添加既屏蔽了负电荷，又使药物变得油腻，使其能够离开肠道。一旦进入肝细胞，最初干扰磷酸盐基团的酶就会攻击酯分子，使活性药物可以自由发挥作用。新的制剂以索菲亚的名字命名为索非布韦；该公司于 2011 年被吉利德以 110 亿美元收购。
在一项大型研究中，在 327 名接受索非布韦以及利巴韦林和干扰素治疗的患者中，有 295 名在 12 周后血液中未显示病毒迹象。在一项更高级的试验中，12 周的索非布韦加利巴韦林产生了与 24 周的干扰素加利巴韦林相同的效果：67% 的患者血液中没有病毒证据（尽管在未接受干扰素的患者中，发烧和抑郁等副作用较少）。FDA 于 2013 年末批准索非布韦与利巴韦林联合使用作为丙型肝炎的治疗药物。
尽管如此，研究人员仍在努力进行进一步的改进。在索非布韦的开发过程中，他们研究了其他抑制不同病毒蛋白的药物，这些药物可能消除继续使用干扰素和利巴韦林的需要。因此，他们对索非布韦加一种补充药物达卡他韦（由百时美施贵宝公司生产）进行了另一项研究。结果：几乎所有患者都治愈了这种疾病，副作用比以前少得多。此后，吉利德又进行了三项索非布韦与另一种药物雷迪帕韦配对的研究。这种组合治愈了至少 94% 的基因型 1 疾病患者。
行业观察家预计 FDA 将在 2014 年 10 月之前批准这种组合，它混合在每日一片药丸中。它预示着丙型肝炎患者治愈性治疗的新时代。同样适用于所有基因型的类似药物目前正处于临床开发的最后阶段。
经济阻力
由于即将上市的联合药丸只需 12 周即可治愈肝炎——消除了治疗原本是慢性疾病的需要和费用——因此最终的总成本可能低于以前的治疗方法。（吉利德预计在获得 FDA 批准后才会公布该药丸的零售价。）当然，这并不意味着患者能够负担得起。
约翰·霍普金斯大学传染病科主任大卫·托马斯认为，尽管有可能节省开支，但价格仍然是全球医疗保健的障碍。美国许多患有丙型肝炎的人都很贫穷，数十万人被监禁。“花费超过 10 万美元的药物不会对俄罗斯监狱或巴基斯坦的吸毒者产生重大影响，”托马斯说。在美国国内，共付额可能会使这种治疗变得遥不可及。
价格标签也触动了保险公司和其他第三方付款人的神经。“我们从未有过针对如此庞大的人群的如此高成本的药物，”管理 3,500 多家公司福利的 Express Scripts 发言人布莱恩·亨利说。“现在治疗一名丙型肝炎患者可能会占用小企业药物支出的很大一部分预算。”
制造商坚持认为，成本不会阻止患者获得治疗。正如其 HIV 药物一样，吉利德计划在美国国内提供患者援助，（有偿）许可该药物给美国境外的特定仿制药制造商，并降低低收入和中等收入国家的药品价格。在丙型肝炎发病率居世界首位的埃及，索非布韦 28 天用量的价格为 300 美元。
在 FDA 审查索非布韦批准的会议上，索菲亚听取了一位患者的证词，这位患者几乎在最后一刻被新药治愈。“像这样的故事，”索菲亚说，“让人们对所做的一切有了更全面的认识。”有多少其他患者可以讲述这样的故事还有待观察。