梅丽莎·克里里在三岁时被诊断出患有镰状细胞病。这种遗传疾病影响了美国超过 10 万人，是由一种突变引起的，这种突变使红细胞变形为镰刀状新月形，可能阻塞血管并引发剧烈疼痛。身处发病期的人们将这种感觉描述为类似于碎玻璃在血管中流动。其他人则将其比作触电或被刺伤。
克里里在 40 岁出头时出现了一种罕见的并发症，使她原本轻微的病情转变为重症。突然，她开始经历前所未有的疼痛。为了稀释阻塞在她血液中的镰状细胞，她不得不每月接受输血。克里里感到自己被医疗保健系统束缚住了，无论是字面上还是比喻意义上，都以她从未预料到的方式。
“我记得有些时候我一直非常生气——对身体的背叛感到愤怒，对基因的背叛感到愤怒，”克里里说，她是一位密歇根大学的健康政策研究员。她回忆起自己曾对 DNA 中注定的命运感到听天由命。但随着新的基因疗法的出现，她开始看到一丝希望。
克里里研究美国和巴西与镰状细胞病相关的生物学、政策和社会决定因素。她患重症镰状细胞病的经历使她以一种新的方式与医生谈论基因疗法——不是作为学者与同事交流想法，而是作为患者寻求答案。对话从技术层面进展到关于身份、历史、信任、教育、公平和情感的更深层次的讨论。即使是现在，克里里也不确定如果明天有人向她提供实验性治疗，她会怎么做。
少数一些靶向基因疗法正在开发用于治疗镰状细胞病，还有数百种疗法正在针对多种疾病进行研究，包括囊性纤维化、肌肉萎缩症、血友病、亨廷顿舞蹈症、艾滋病毒和癌症。几种基因疗法已经获得了 FDA 的批准。重写人类 DNA 的概念终于成为临床现实。
在过去的几十年里，关于基因疗法的讨论不得不处理并克服该领域悲惨的过去失误。但今天，在取得了如此多的科学进步之后，研究人员和从业者正在应对一个意想不到的挑战：过度的希望。这种希望在不同人群中呈现出不同的形式，并且它以可能产生深远影响的方式改变了人们对基因疗法的期望。因此，一些研究人员已开始将他们的重点从构成这些疗法的遗传物质和病毒传递系统的机制，转移到最终将受到其部署影响的人们的视角。
英国伯明翰大学的应用健康研究员奥拉莱坎·李·艾耶格布西说：“在目前这个阶段，开始探索患者[和公众]认为他们需要了解什么以及他们对这些疗法的态度至关重要，因为这些疗法的开发成本高达数百万美元。” 如果人们期望过高、过快，他们最终会感到失望或不信任研究事业；如果期望过低，将不会有足够的人投入金钱、时间和患者力量来支持这项事业。
令人不安的假设
“基因疗法”这个术语在近五十年前出现在公众意识中。科学家们推测，通过修复我们 DNA 中的缺陷，基因疗法有可能消除数千种遗传性疾病。然而，当谈到基因疗法时，一些人的想法会从治疗疾病滑向改造人类特征，例如眼睛颜色、智商和运动能力——这种概念被称为基因增强。研究人员表示，这种联想不仅不准确，而且有害。
2018 年，在中国科学家贺建奎宣布他通过在胚胎植入前去除胚胎中的一个基因副本，创造了世界上首例基因编辑婴儿之后，关于类似《千钧一发》未来的猜测甚嚣尘上。他被判犯有“非法行医罪”并被判处三年徒刑，全球科学家呼吁暂停可能遗传给后代的基因编辑。专家表示，将这种在道德上模糊不清的研究与侧重于治疗疾病的研究混为一谈，可能会扰乱围绕基因疗法更紧迫的应用而需要进行的对话。
澳大利亚阿德莱德大学的基因疗法研究员朱丽叶·德尔霍夫研究了数十项关于公众舆论和对基因疗法和基因编辑态度的研究。她在 2020 年发表了一篇科学评论，表明人们的支持程度可能会根据基因疗法的定义方式而变化。对于增强技术——有人将其比作“扮演上帝”，另一些人则批评其“逆天而行”——的支持明显少于对治疗严重或致命疾病的疗法的支持。在一项研究中，只有 35% 的受访者认为使用基因疗法来增强记忆力绝对可以接受，而 93% 的受访者支持使用基因疗法来治疗一种名为莱伯先天性黑矇的遗传性失明。
德尔霍夫和其他人发现，人们会将自己的生活经历带入关于这项技术的对话中，而这些经历会塑造他们的观点。研究表明，受过更多教育并且对遗传学有一定了解的人通常更接受基因疗法，而那些有强烈宗教信仰的人往往不太接受，即使基因疗法用于治疗癌症或预防失明也是如此。但影响某人如何看待基因疗法可能最大的因素是，他们或他们所爱的人是否受到该创新旨在治愈的疾病的影响。非营利组织 RTI International 的社会科学家和遗传咨询师霍莉·佩伊最终表示，“我们在现有文献中看到的大部分是人们的情绪反应。”
希望的风险
谈论基因疗法可能看起来像是一种假设性的练习——对于没有任何利害关系的人来说，这是一个探索技术进步或辩论伦理原则的机会。但对于患者来说，这些讨论具有实际意义。每一个新的数据点都是一个信号，表明他们可能离战胜疾病只有几步之遥。当克里里想到基因疗法时，她会考虑它对她日常生活的潜在影响。“有一种科学创新可以消除疼痛，”她说。“这就是希望对话的关键：我可以过一天没有痛苦的生活。”
克里里一直对完全投入这种希望持谨慎态度，但患者通常倾向于热情，常常对尚未在临床试验中证明有效的治疗方法抱有不切实际的期望。研究人员为此命名了一个术语：治疗性乐观主义。“作为一个物种，我们对自身非常乐观，”佩伊说，她与患有进行性肌肉疾病杜氏肌营养不良症的患者及其家人一起工作。她多次听到患者分享他们对临床试验将治愈他们的希望，即使在他们阅读了广泛的知情同意书并听取了研究人员解释说他们同样有可能不会获得任何益处之后也是如此。佩伊认为乐观主义不一定是坏事。“人们需要希望，”她说。“希望很重要。治疗性乐观主义是希望的表达。”
当人们未能认识到临床试验是一种实验，而不是一种治疗时，问题就开始了。研究人员也为这种现象命名：治疗性误解。他们将其描述为界限的模糊——无法区分专门为患者选择和给药的批准治疗方法与旨在推进科学的试验。“这有点像是自然乐观主义和绝望的人们的期望，以及老实说，夸大其词的临床研究人员的完美风暴，”佩伊说。她花费大量时间试图纠正不匹配的期望，这种情况通常发生在那些面临罕见疾病且医疗需求未得到满足的人身上。根据麦吉尔大学生物伦理学家乔纳森·金梅尔曼未发表的研究，在 1 期临床试验中，只有大约七十分之一的人会接受最终获得 FDA 批准剂量的药物，而高达15% 的参与者可能会经历严重的副作用。
早期基因疗法的挫折[参见“克服基因疗法漫长的阴影”] 向科学家们展示了他们还需要了解多少关于潜在生物学的知识。此后的研究填补了关键的知识空白，从而产生了多种 FDA 批准的基因疗法和数十种可能在 2030 年之前获得批准的基因疗法。
德克萨斯大学西南医学中心的基因疗法研究员蕾切尔·贝利警告说，显著的成功可能会让一些人相信该领域的发展速度比实际情况更快。她指出，一种针对致命的神经退行性疾病巴顿病的疗法，在一年多的时间内就从概念转化为人体试验。基因疗法减缓了巴顿病的进展，但“目前，”贝利说，“我们还没有达到治愈阶段。我们正处于治疗阶段。” 真正的治愈需要更多的研究。“我认为患者需要理解的是，开发这些基因疗法产品需要大量的时间、精力和资金，”贝利说。
公平问题
基因疗法声名鹊起的同时，也带来了极其高昂的价格标签。诺华公司新批准的基因疗法，一种用于治疗脊髓性肌萎缩症的一次性疗法，现在是世界上最昂贵的药物，价格为$210 万美元。目前可用的基因疗法的平均定价是家庭平均收入的 30 多倍。“我们现在必须考虑公平问题，以及如何确保尽可能多的人从建立在政府资助和伟大科学基础上的技术中受益，”国家人类基因组研究所代理副主任兼 NHGRI 健康差异部门负责人文斯·邦汉姆说。
邦汉姆讨论这个问题已经有一段时间了。2017 年，在首个镰状细胞病基因编辑试验获得批准之前，他的团队采访了100 多名患者、家属和医生，以评估他们对这项技术的态度和信念。许多人抱有希望，但也持谨慎态度。“如果这种治疗方法向公众开放，它是否会对所有人平等开放？” 一位患者问道。“我患有镰状细胞病。我每天都在与它作斗争……我不希望我无法接受治疗的原因是因为，哦，你的保险，或者你没有钱。”
成本不是唯一的问题。在美国，只有大约四分之一的镰状细胞病患者接受了标准护理。这些患者可能会被边缘化和忽视，通常在急诊室等待帮助的时间比其他疼痛患者更长。克里里本人曾在医院急诊室里因疼痛而辗转反侧数小时，被工作人员误认为是寻求毒品，因为她是黑人并且患有镰状细胞病。她找到了一种方法将她的博士学位添加到她的医疗记录中，并学会了语码转换，暗示她的学术头衔，希望医护人员可能会将她与“可接受的人性象征”等同起来，她说。
克里里注意到科学家们正在宣传基因疗法作为社会正义的叙事——一种修复镰状细胞病患者所受损害的方式。她指出了 NIH 的“治愈镰状细胞倡议”网站，该网站以“是时候改写镰状细胞的故事了”开头。这句话似乎表明，科学创新可以改写历史，或者至少纠正历史性的忽视和种族主义造成的错误。但研究她称之为有限正义概念的克里里认为，通过针对边缘化人群的新基因疗法实现的任何正义，都将不可避免地受到最初导致这些群体被边缘化的不公平现象的限制。
“你让[基因疗法]进入野外，然后所有这些历史、社会和人类学的东西都会把它搞砸，”克里里说。她的研究表明，至少对于镰状细胞病而言，关于基因疗法的讨论必须解决殖民主义、奴隶制、种族主义以及“所有来自世代压迫的东西”等重大问题。其中一部分是认识到医生会对谁可能或可能不是基因疗法的合适人选做出假设。它还涉及解决可能抵消许多基因疗法患者面临的不利条件的社会支持，例如涵盖手术费用的医疗保险、往返医院的交通、儿童保育和带薪休假以进行康复。“我认为这很困难，因为在某种程度上，这是一种认识，即永远不够，”她说。
普及信息
邦汉姆说，科学家们可以帮助他们的技术在世界上公平落地的一种方法是，将对话重点放在建立信任、提供高质量信息和确保透明度上。这是一个重要的三位一体，需要所有相关人员的共同努力。
威斯康星大学麦迪逊分校的科学传播专家艾米丽·豪威尔说，信任部分发生在研究人员通过询问人们的担忧、希望和恐惧来与他们会面时。豪威尔研究如何传播有争议的话题，例如水力压裂法和基因编辑，她说从情感和价值观而不是从事实和数据开始，可以帮助建立信任。豪威尔说，当一个人不仅有能力，而且似乎关心与他们相同的事情时，人们往往会信任这个人。
信息的清晰度一直是另一个巨大的障碍。患者很难找到准确、可操作和易于理解的信息。UT 西南医学中心的贝利说，患有遗传疾病的人们常常别无选择，只能自己试图理解深奥的研究论文，或者找到像她这样的科学专家来回答他们的问题。她担任美国基因和细胞治疗学会患者外展委员会主席，该委员会旨在通过一个网站促进公开对话和轻松获取信息，该网站从患者的角度分解了基因疗法的各个方面。德尔霍夫对此表示赞同，并表示准确的信息使人们能够为自己的健康做出决定。“这就是你希望患者得到的，”她说。“他们不应该只是旁观者；他们应该掌握控制权，了解他们可以获得什么。”
邦汉姆的三重奏中的最后一个——透明度——要求研究人员准确地说明什么是可能的和什么是不可能的，并且在出现问题时公开和诚实。1999 年，18 岁的杰西·盖尔辛格在参加一项基因疗法试验时去世，他希望这项试验能够帮助其他患有同样罕见肝脏疾病的人。从那以后的几年里，任何安全恐慌都会让人想起重蹈覆辙的幽灵。今年早些时候，两项镰状细胞病基因疗法试验因其中一名参与者患上癌症而暂时中止（后来被认为与治疗无关）。邦汉姆说，暂停清楚地表明了科学界对参与和透明度的重新承诺。“我认为我们已经看到了关于我们对基因疗法具有潜力的理解的真正积极转变，”他说，“但这并不意味着它们没有任何风险。”
今天，在经过多次坦诚的讨论并深入研究文献之后，克里里非常清楚这些益处和风险。她知道基因疗法可能会完全消除她的镰状细胞病，让她摆脱疼痛和并发症。但她也了解到手术过程会有多么剧烈，包括痛苦的化疗和漫长的住院时间。“我考虑衡量那一刻的不稳定性和我可能获得的收益，以及风险，但我仍然不确定，”她说。
未来 15 年，可能有超过一百万人有资格接受基因疗法。研究人员今天与普通民众和患者进行的对话，最终可能会决定该领域的发展方向。有了正确的支持，它可能会是革命性的。如果没有，那么在磨练一项可能永远无法实现其旨在帮助的患者的希望的技术上，将花费大量的时间和财富。