“这里的每个人都感觉到，现在是我们影响未来的时刻之一。” —史蒂夫·乔布斯
每年，癌症在全球范围内夺去约 1000 万人的生命。在死者中，三分之二的人是因为被诊断出患有晚期疾病而去世。癌症治疗的新范式已势在必行。COVID-19 已经改变了医学界的对话和预期，并正在迫使人们重新思考许多公共卫生问题。
为了思考后疫情时代癌症领域的变革性方法，肿瘤学智库 (TOTT) 于 2020 年 6 月成立，汇集了来自学术界和工业界的思想领袖、研究人员和肿瘤学家。会议以远程方式举行，每周至少一次，有时每周两次，持续四个月。TOTT 的任务是为医疗保健的癌症治疗方法制定一个全新的、富有同情心的、以患者为中心的、有效且彻底不同的愿景。这篇观点文章将重点关注 TOTT 认为的最佳前进方向，目标是减少被诊断出患有或发展为晚期癌症并死亡的患者人数。
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人们普遍认为，消除癌症对世界造成的可怕影响的最佳方法是通过早期检测。10 月，英国癌症研究中心 (CRUK) 在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表了一篇文章，阐述了重要的跨部门愿景，展望未来，所有癌症都将在为时过晚之前被检测出来从而得到治疗。TOTT 提出的不仅仅是当今理解的早期 I 期和 II 期癌症检测，而是要追溯更早的时间，以发现最早可检测到的癌前扰动。
这种方法会将研究重点从研究已确诊的癌症转移到识别从健康状态向恶性状态转化的最早迹象，本质上是通过研究每个人在三种状态下的健康轨迹：健康、健康向疾病过渡，以及最终的疾病。通过这种方法获得的知识将为制定策略提供机会，以预防疾病的临床诊断的第三阶段。并且根据定义，它应该更容易且更成功，因为预计在癌症演变和进展过程中，复杂性（以疾病扰乱的网络反映）会呈指数级增长。
实现这样的愿景将需要在我们对早期癌症生物学的理解上进行务实的转变，也需要在我们的态度和投资上进行转变。例如，目前的定期筛查做法将不得不被更具活力的实时筛查形式所取代，以了解健康向疾病过渡过程中涉及的生物学变化。
从对许多人进行个体癌症筛查转变为对每个人进行多种癌症筛查的概念，需要被接受为一项根本性的新策略。最终，未来肿瘤学家的工作将是治疗和预防疾病的出现，而不是治疗已确诊的疾病。TOTT 承认，一旦检测到最早的癌症迹象，如何最好地实施预防措施是一个挑战，但该小组确实强烈强调使用精确医学方法进行个性化治疗的重要性。
为了满足这种新模式的需求，需要在科学研究、公共政策变革和广泛的教育工作方面同时努力。同样重要的是，现有的报销系统需要扩大，以支持拟议的范式转变，从而采用以患者为中心、以人口为基础的医疗保健方法。
TOTT 的主要建议可分为三个主要领域
研究以解决最早癌症检测的技术挑战： 检测最早的癌症变化首先是一项技术挑战。深入了解健康向疾病过渡的动态需要复杂的系统方法。系统思维基于生物信息是量化的原则，从而限制了可能的值或状态的数量。有人认为，人体内最丰富的易于测量的生物量子来源是血液。连同呼吸、唾液、汗液、眼泪、尿液和粪便，血液携带着来自相关组织的分子、囊泡和循环肿瘤细胞，这些细胞可能包含关键的过渡信号。
此外，血液中还有无数未被发现的生物标志物。新兴的复杂技术可以研究来自多个区室的表观遗传、遗传、转录组学、代谢组学和蛋白质组学生物标志物，以及微生物组研究，可以识别器官特异性血液蛋白质，这些蛋白质可以作为其同源网络的代表，从而精确确定它们何时对每个人都受到癌症的扰动。此外，我们建议努力开发更有效的方法，以尽早检测 I 期和 II 期癌症。
第三代 DNA 测序技术能够快速执行全基因组序列和转录组分析，同时揭示表观遗传修饰。此外，多模态方法，例如，将质谱分析与扫描和成像设备相结合，有助于区分良性与恶性状态。目前已经可以使用复杂测量方法来识别微小残留病灶，现在必须使用这些方法来检测最早的过渡和最小的初始疾病。在任一阶段找到罕见的循环肿瘤细胞就是一个很好的例子。可穿戴传感器可以自动纵向实时收集动态信息。目前的健康手表可以监测生命体征、氧饱和度、血糖指数、运动模式和体验到的症状，而新兴的连续传感器则针对分子分析物。通过在为每个人收集的数十亿个数据点上训练的人工智能和机器学习，可以在疾病实际临床出现之前很久就记录下即将到来的疾病的危险信号。
TOTT 承认，最早的癌症过渡、癌前/早期 I 期和 II 期新兴癌症检测、疾病出现、进展、治疗耐药性、转移和复发的癌症筛查需要被视为一个不断变化、随时间变化和纵向的患者问题。对一名患者 (n=1) 进行癌症诊断或筛查对高危人群的影响有限。但是，使用系统方法纵向研究和跟踪大量个体患者将有机会显着影响癌症的全球影响。设定正确的目标并对其进行经济激励将加速发现。
政策变革以创建一个鼓励创新和奖励改进早期检测技术的生态系统： COVID-19 大流行提供了一个实际的例子，说明如何实施政策变革，寻求针对整个人群而非孤立个体的解决方案，并迅速完成变革。药物开发看似缓慢的步伐以及阻碍和挫败癌症研究的大量官僚主义是站不住脚的，这一点从未如此清晰。如果有可能在收到第一份方案草案后不到 10 天内启动针对 COVID-19 患者的瑞德西韦试验并招募患者，那么癌症试验需要 6 到 12 个月才能启动就毫无意义了。迫切需要率先预测和预防癌症。
癌症方案是否可能缺乏紧迫感？制定政策变革，从而为癌症范式创造一个有效、可实现的新未来，将需要一个由所有利益相关者组成的专注联盟，包括患者、肿瘤护理提供者、研究人员、广大公众、保险公司、媒体和政策制定者。实际上，美国国家癌症研究所 (NCI) 需要投入资源并专注于早期检测（健康-疾病过渡）。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 等组织需要接受开发逐步方案的任务，该方案将筛查最早的癌症过渡，提高我们检测癌前扰动的能力，并采用系统方法来逆转过渡。必须考虑公共政策的改变，以促进对这种新型筛查的覆盖。
当前的监管政策侧重于使用传统指标筛查单一类型的癌症，而多癌早期检测测试可能需要新的指标（例如，纵向血液组学量化），因为它们可能会优化诸如总体人群癌症检测率、低假阳性率和高预测值等特征，而不是高单癌敏感性。
美国食品和药物管理局 (FDA) 需要快速开发新颖的方法，以评估多癌方法的测试性能和利益-风险评估，这些方法使用各种基因组和全面的血液组学识别技术，这些技术迄今为止尚未应用于癌症筛查。此外，付款人政策需要进行重大现代化改造。医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 的政策排除了对预防和早期检测的覆盖和付款，除非有特定的立法例外。CMS 和商业付款人目前为晚期癌症的大多数技术和治疗提供覆盖和报销，而几乎不为预防和早期检测提供覆盖和报销。这种情况必须改变，以跟上可以改进早期癌症检测的技术步伐。
未来的筛查测试不仅必须在癌症的最早可检测阶段识别出癌症，还必须确定它是否是预计会成为患者临床问题的癌症。一项重要的任务将是定义验证和确认发现所需的一系列测试，以确保有必要进行干预。例如，如果在原本健康的人中识别出循环肿瘤细胞，则补充 CT 或 PET 扫描可能会揭示癌症的精确起源。但是，如果现有影像技术尚未检测到肿瘤，是否还有其他生物标志物可以用于识别起源组织？单细胞 RNA 和 DNA 同步测序技术已经开发出来，可以更精确地检测“原发灶不明的癌症”。这些进一步的测试应该以什么顺序进行？
教育以建立广泛的联盟并发出明确的行动号召： 任何此类范式转变的成功都需要在各个层面进行有意义的教育，从患者和家属到治疗肿瘤学家，再到癌症研究界，最终到公众。必须清楚地解释为什么迫切需要改变，以及展示成功将如何显着减轻癌症对世界的影响的模型，以及此类全面的计划如何通过消除不平等来普及医疗保健。专注于癌症的国家协会，如美国临床肿瘤学会、美国癌症研究协会和美国血液学会，已经拥有包括年会、出版物和外展计划在内的平台，以促进对所有利益相关者的教育。
必须实施跨学科研究，将肿瘤学研究与进化生物学、物理学、计算生物学、机器学习和人工智能的前沿研究正式结合起来，专门研究从健康到疾病再到进展的自然史。此类研究不应仅限于人类，因为在自然界中，许多物种都能免受癌症的侵害（例如，大象、蓝鲸），而专门研究跨物种癌症比较的学科可能对最终制定预防措施至关重要。
实施如此广泛和深远的计划的一项策略是着手针对癌症高危人群（特别是癌症幸存者）的系统方法。在美国每年诊断出的 170 万例癌症中，五分之一发生在癌症幸存者身上。目前有 1690 万癌症幸存者，到 2040 年，这一数字将增加到 2600 万。几乎每个主要的癌症患者护理机构都有大量癌症幸存者定期前来复查。应投入资源定期从癌症幸存者身上获取多种组织，如血液、尿液、唾液和粪便，以识别标记物并深入了解他们的健康向复发过渡。
扩大大规模无创项目的范围，并鼓励医疗保健系统和学术中心建立生物样本库，收集每位走进他们大门的人的多个样本，这将创建一个丰富的资源，可以有计划地快速改变当前癌症医疗保健的范式。
TOTT 承认，幸存者中出现的大部分癌症将是已经高度复杂的恶性细胞群的复发，并且这些癌症将与以逐步方式从头出现的新生物根本不同。我们还了解到，在高危人群的继发性原发性癌症中检测到的生物标志物不太可能与首次患癌患者中发现的生物标志物相同。但它们的检测将为健康向疾病过渡模型提供原理验证，并增加扩大这种方法以应用于健康人群中遗传风险升高部分所需的知识。
正如托马斯·库恩在他的著作《科学革命的结构》中著名地指出的那样，“范式之所以获得其地位，是因为它们在解决从业者群体已经认识到是紧迫的一些问题方面比竞争对手更成功。”癌症幸存者可能提供这样一个成功的机会，希望结果不仅对癌症幸存者，而且对每个人来说都是救命的。
本文的共同作者如下。除非另有说明，否则他们已表示没有潜在的利益冲突。
阿兹拉·拉扎医学博士是哥伦比亚大学欧文医学中心 (CUIMC) 的医学教授。她已获得 GRAIL 和 Regeneron Pharmaceuticals 的资助。
阿卜杜拉·M·阿里博士是 CUIMC 的研究科学家。他与这项工作没有直接相关的潜在利益冲突。除此之外，阿里目前正在接受 GRAIL、Tolero Pharmaceuticals 和 Regeneron 的资助。他还是 Vor Biopharma 的顾问。
阿里斯·巴拉斯医学博士、工商管理硕士是 Regeneron 的高级副总裁，也是 Regeneron Genetics Center 的创始人兼总经理，Regeneron Genetics Center 是 Regeneron 的全资子公司。他是 Regeneron 的员工，并持有该公司股票。
罗伯特·加洛医学博士是马里兰大学医学院的医学教授和人类病毒学研究所所长。
罗伯特·A·盖滕比医学博士是莫菲特癌症中心的资深成员。
阿妮莎·哈桑医学博士、H.M.D.C. 是弗里曼医疗系统的血液肿瘤科医师。
马克·L·希尼医学博士是 CUIMC 的医学副教授。
约瑟夫·G·朱尔西奇医学博士是 CUIMC 的医学教授。他与这项工作没有直接相关的潜在利益冲突。除此之外，朱尔西奇还接受哥伦比亚大学支付的研究经费，这些经费来自 AbbVie、Arog Pharmaceuticals、Astellas Pharma、Celgene、Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Genentech、Kura Oncology、PTC Therapeutics 和 Syros Pharmaceuticals。他曾担任 AbbVie、Actinium Pharmaceuticals 和 Novartis 的顾问或咨询委员会成员。
斯塔夫鲁拉·库斯泰尼博士是 CUIMC 的生理学和细胞生物物理学教授。
理查德·拉森医学博士是芝加哥大学的医学教授。他曾担任 Agios、Amgen、Ariad Pharmaceuticals/Takeda Pharmaceutical Company、Astellas Pharma、Celgene/Bristol-Myers Squibb、CVS Caremark、Epizyme、MorphoSys 和 Novartis 的顾问或顾问。他还获得了 Astellas、Celgene、Cellectis、Daiichi Sankyo、Forty Seven、Gilead Sciences、Novartis 和 Rafael Pharmaceuticals 的临床研究支持，以及 UpToDate 的版税。
弗兰克·劳肯博士是 Bruker Corporation 的总裁兼首席执行官，也是该公司的股东。Bruker 是一家纳斯达克上市的生命科学工具公司，生产和销售科学仪器，这些仪器也可用于癌症研究以及许多其他用途和应用。癌症研究工具占 Bruker 收入的不到 1%。
史蒂文·H·林医学博士、博士是德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心放射肿瘤学副教授。他已获得 BeyondSpring 和 Hitachi Chemical Diagnostics 的资助。他还担任 STCube、BeyondSpring 和 AstraZeneca 的顾问委员会成员。
圭多·马尔库奇医学博士是希望之城国家医疗中心的医学教授。
贾耶什·梅塔医学博士是西北大学范伯格医学院的医学教授。
西达尔塔·穆克吉医学博士、博士是 CUIMC 的医学副教授。
约书亚·奥夫曼医学博士是 GRAIL 的首席医疗官，也是该公司的股权所有者。
帕特里齐亚·帕特里尼医学博士、博士是巴黎笛卡尔大学的肿瘤学教授，也是 Rarecells 的创始人兼股东；该公司是 Paterlini 共同发明的 ISET 专利的独家被许可人。
肯尼斯·皮恩塔医学博士是约翰·霍普金斯大学医学院的泌尿外科、肿瘤学以及药理学和分子科学教授。他是 Cue Biopharma 的顾问。
塞缪尔·西亚博士是哥伦比亚大学生物医学工程学教授，也是 Rover Diagnostics 的联合创始人。
西玛·辛格哈尔医学博士是西北大学范伯格医学院的医学教授。
B·道格拉斯·史密斯医学博士是约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学教授。
陈颂雄医学博士是 ImmunityBio 的执行主席；加州大学洛杉矶分校的外科兼职教授；伦敦帝国学院的客座教授；以及《洛杉矶时报》的执行主席。
大卫·P·斯蒂恩斯玛医学博士是达纳-法伯癌症研究所的医学副教授。他与这项工作没有直接相关的利益冲突披露。斯蒂恩斯玛担任 Pfizer、Cellarity、Taiho、Onconova Therapeutics 和 Celgene/Bristol-Meyers Squibb 的顾问。
约翰·朗格尔医学博士是南卡罗来纳医科大学的医学副教授。
勒罗伊·胡德医学博士、博士是 Providence St. Joseph Health 的高级副总裁兼首席科学官。