等待细胞重编程？别期望太高

在最近一次京都大学实验室参观中，一位工作人员举起一个透明容器。里面是微小的淡色球体，不比豌豆大，漂浮在清澈的液体中。“这是软骨，”导游和田滨裕之解释道。“它是在这里用人 iPS 细胞制成的。”

连接到附近显微镜的显示器显示出大量的粉红色和紫色点。这就是软骨生长的物质：诱导多能干细胞，通常称为 iPS 细胞。科学家可以通过引入四个基因，本质上是拨回细胞时钟到未成熟、非特化状态，从身体中的任何细胞创造出这些看似神奇的细胞。“多能”一词指的是 iPS 细胞可以被“重编程”成任何类型的细胞，从皮肤到肝脏到神经细胞。这样，它们就像胚胎干细胞一样发挥作用，并具有革命性的治疗潜力——因此，它们可以消除使用然后破坏人类胚胎的需求。此外，iPS 细胞可以无限增殖。

然而，它们也可能产生潜在的危险突变，可能包括导致癌性肿瘤的突变。因此，iPS 细胞是一把双刃剑——其巨大的前景因风险而受到限制。另一个问题是用患者自身新重编程的细胞进行治疗的高成本。但现在日本研究人员正在尝试一种不同的方法。

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当京都大学研究员山中伸弥在 2006 年宣布他的实验室首次从小鼠皮肤细胞创造出 iPS 细胞时，生物学家们震惊了。2007 年，山中伸弥与威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·汤姆森一起，用人类皮肤细胞重复了这一壮举。许多人欢呼个性化再生医学全新领域的开启。需要新的肝细胞？没问题。患者可以受益于将自己的细胞重编程为可以帮助治疗疾病的细胞，从而可能消除免疫排斥的可能性。2012 年，山中伸弥与约翰·格登分享了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现成熟细胞可以转化为干细胞。“通过重编程人类细胞，科学家们创造了研究疾病和开发诊断和治疗方法的新机会，”诺贝尔评委写道。为了利用这一发现，京都大学成立了耗资 4000 万美元的 iPS 细胞研究与应用中心 (CiRA)，由山中伸弥担任主任。

然而，在山中团队取得突破性发现十年后，iPS 细胞已从头条新闻中退去；对于外行人来说，进展似乎甚微。仅进行了一项涉及 iPS 细胞的临床试验，并且在仅一名患者（一位 70 多岁的日本女性，患有黄斑变性，一种可能导致视力模糊或部分失明的疾病）的移植手术后就停止了。神户市立医疗中心总医院的医生使用她的皮肤细胞培养 iPS 细胞，这些细胞被重编程为视网膜细胞并植入她的眼睛。治疗阻止了退化，但由于在另一批用于另一位患者的 iPS 细胞中检测到基因突变，该试验于 2015 年停止。监管变化，即日本政府允许分发 iPS 细胞用于临床用途，也促使研究人员将研究转向更有效的方法，即使用来自第三方捐赠者的细胞，而不是使用患者自身的细胞。“日本政府有很多激励措施要考虑——我们正在开发一门新科学、一项新技术以及一个新的经济市场，” CiRA 发言人彼得·卡拉吉安尼斯说。“因此，存在伦理问题，但也存在赚钱的机会。我们如何平衡两者？”

神户临床试验承载着巨大的期望。而这次挫折是在一起重大的干细胞丑闻之后发生的，生物学家小保方晴子（Riken Center for Developmental Biology）被发现在 2014 年发表的研究中伪造数据，该研究声称发现了一种实现多能性的新方法。然后，今年早些时候，山中伸弥不得不在新闻发布会上道歉，此前发现 CiRA 用于创建 iPS 细胞的试剂被错误标记，这可能意味着使用了错误的试剂。尽管正在调查混用事件，但该中心已停止向日本各地的研究人员供应部分 iPS 细胞；该错误还将 CiRA 从 iPS 细胞生产临床级血小板的项目推迟了几年。

但山中伸弥表示，他仍然专注于 iPS 细胞的宏伟蓝图，并且仍然乐观地认为它们不仅可以帮助研究人员，而且可能是变革性临床疗法的关键。CiRA 仍然拥有数千万个已经重置并检查过安全性的 iPS 细胞库，因此它们可以用于患者应用。“在再生医学方面，事情进展得比我预期的要快，”山中伸弥说，并补充道，“iPS 细胞因其疾病建模的潜力而超出了预期，这使我们能够阐明未知的疾病机制和药物发现。”

多伦多西奈山医院 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的干细胞研究员安德拉斯·纳吉说，那些希望快速取得临床成功的人应该记住，革命性的疗法从实验室到临床应用需要时间，他没有直接参与山中伸弥的工作。“如果您充分认识到 iPS 细胞的范式转变性质，那么在过去的 10 年中实际上已经取得了巨大的进步，”纳吉说，他于 2009 年建立了一种在不使用病毒（最初用于将重编程基因传递到目标细胞中）的情况下创建干细胞的方法。“相比之下，青霉素于 1928 年被发现为抗生素，但直到 1940 年代初期才在临床上可用。”

与此同时，日本的研究人员正在利用 iPS 细胞技术为更好的药物铺平道路。例如，CiRA 的山水耕平最近报道开发了一种完全由人 iPS 细胞制成的血脑屏障细胞模型。它可能成为测试脑部疾病药物的有用工具。

然而，所有目光都再次回到神户市立医疗中心总医院，该医院正在恢复其视网膜试验——这次使用的是来自捐赠者的 iPS 细胞，而不是来自患者自身的细胞。使用 CiRA 的 iPS 细胞库，可以节省大量时间和成本——细胞制备和患者移植的成本可能只有五分之一或更少。据报道，最初的研究采用个性化方法，仅一名患者就花费了约 875,000 美元。“我们计划评估移植[捐赠者]细胞的疗效，并考虑在未来将这种方法作为一种常规治疗方法的可行性，让更广泛的社会可以使用，”RIKEN 发育生物学中心的共同研究负责人高桥政代在 2 月份在神户举行的新闻发布会上说。她的丈夫、CiRA 研究员高桥淳也在计划使用捐赠者来源的 iPS 细胞进行临床应用——以帮助治疗帕金森病患者。

纳吉承认，个性化细胞再生的前景可能对主流使用来说过于昂贵，他认为基因组编辑（其中插入或删除 DNA）是安全 iPS 细胞植入的关键。就山中伸弥而言，他对 iPS 细胞作为一种治疗工具持谨慎乐观态度。

“再生医学和药物发现是 iPS 细胞的两个关键应用，”山中伸弥说。“通过使用 iPS 细胞库，我们现在能够更快更便宜地工作，这就是未来的挑战。”