每年约有10万美国人死于过量用药，主要原因是像非法制造的芬太尼这样的阿片类药物。幸运的是，我们有两种阿片类药物使用障碍的治疗方法，多项研究证明，这些方法可以将死亡率降低50%或更多。这两种药物是美沙酮和丁丙诺啡。这些数据应该使这些药物成为治疗的黄金标准。但是，第三种药物——通常基于一项关键性试验进行推广，而我们现在知道该试验遗漏了一些关键的过量用药数据——也在争夺这个地位。
Vivitrol是一种长效纳曲酮的每月注射剂，是刑事起诉系统（包括监狱、看守所、缓刑官和戒毒法庭）首选的阿片类药物治疗方法。部分原因是它不是受控物质，这与另外两种药物不同，部分原因是该药物的制造商Alkermes公司通过声称它与其他药物一样安全且更易于给药（因为它不必每天服用），从而向这些市场进行了大力推广。
然而，一项新的分析对2018年关键性试验的数据进行了分析，该试验比较了Vivitrol和Suboxone（丁丙诺啡和纳洛酮的组合），结果表明，进行试验的研究人员错误地编码了服用Vivitrol的人的几次过量用药，导致他们得出结论，两种药物同样安全有效。如果包括这些过量用药案例，服用Vivitrol的人过量用药的可能性实际上是服用Suboxone的人的两倍多（许多阿片类药物治疗将丁丙诺啡与纳洛酮结合使用，这使得滥用丁丙诺啡更加困难。）
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随着额外的研究现在也表明纳曲酮不如基于丁丙诺啡的药物或美沙酮安全，数百名成瘾专家要求撤回该研究。至少，监禁系统必须停止优先使用Vivitrol。必须让医生和使用这种药物的人意识到，证据强烈支持美沙酮和丁丙诺啡，胜过任何其他治疗方法。
了解每种药物的工作原理对于理解风险至关重要。
美沙酮和丁丙诺啡本身就是阿片类药物，通常每天服用。美沙酮是μ阿片受体的完全激动剂，这意味着当药物与大脑中的受体结合时，它会激活受体，引起生化反应，从而导致欣快感和疼痛缓解。丁丙诺啡是部分激动剂，这意味着它在某些剂量下具有这些作用，但也具有“天花板效应”——更高的剂量不会产生更多的欣快感，并且不太可能引起呼吸抑制，而呼吸抑制是阿片类药物过量死亡的主要原因。
这些药物之所以有效，是因为阿片类药物具有有趣的药理特性：如果一个人每天在同一时间服用相同的剂量，他们就会对该药物产生耐受性。因此，在合适的剂量下，服用美沙酮或丁丙诺啡的人不会“兴奋”或受损。他们的渴望减少了，不必遭受戒断之苦，并且可以像其他人一样充分地工作和参与社交生活。
然而，纳曲酮，无论是短效还是长效形式，都具有相反的药理学特性：它拮抗μ受体，占据它们但不激活它们。这阻止了任何阿片类药物——无论是我们身体产生的，例如内啡肽，还是引入的物质，例如海洛因——引起欣快感或缓解。因此，如果人们复发，他们滥用的阿片类药物将不起作用。至关重要的是，人们必须在开始服用Vivitrol之前完全摆脱阿片类药物大约一周，因为否则会导致戒断症状。
这些作用机制对于理解这些药物如何影响过量用药非常重要。由于阿片类药物使用会产生耐受性，人们会服用越来越多的剂量以获得快感并避免戒断症状。没有最大剂量。许多人最终服用的剂量对于没有耐受性的人来说可能是致命的。但是μ激动剂可以保持耐受性。这意味着如果人们在服用美沙酮或丁丙诺啡时使用街头阿片类药物，他们死亡的风险会低得多。
然而，当某人经历完全戒断时，这通常需要一到两周的时间，他们会失去耐受性。很大一部分过量用药死亡发生在戒断期之后——通常是从监狱或康复中心释放后——当人们在几乎没有或没有耐受性的情况下恢复使用时。
然而，Vivitrol会阻止耐受性。虽然它通过阻止阿片受体启动的生物化学反应来保护人们免于过量用药，但这种保护作用可能会在他们下一次每月注射前的最后一周减弱。Vivitrol也可能使阿片受体敏感，因为当它们被阻断时，系统会对阿片活性降低做出反应。这些敏感的受体可能使复发比戒断或其他药物治疗后更危险。
由于美沙酮和丁丙诺啡是阿片类药物，长期以来一直存在对使用它们的巨大污名——尤其是在监禁环境中，这可能看起来像是人们因获得类似于他们喜欢的药物而受到奖励。Vivitrol的制造商利用了这种偏见，向戒毒法庭进行营销，戒毒法庭强制执行特定的治疗方法而不是惩罚，并且经常强迫人们停止服用其他两种药物。Alkermes进行了激烈的政治游说，向国会强调其他药物的危险性。2019年，FDA因淡化Vivitrol药效减退或治疗后相关的阿片类药物过量用药风险而受到谴责。然而，Vivitrol的使用仍在继续。
2020年，时任北卡罗来纳大学教堂山分校生物统计学研究生的伊丽莎白·阿贾齐决定重新分析比较Vivitrol和Suboxone的试验，即X:BOT。她正在寻找公开可用的数据集来尝试替代的统计方法。但她无法复制最初的分析。然后她发现了未报告的过量用药案例。
“我认为这非常奇怪，”她告诉我，她解释了她最终如何向她的导师，北卡罗来纳大学的高级科学家纳巴伦·达斯古普塔寻求帮助。起初，他认为她犯了一个基本错误。“她当时说，‘我一直发现更多的过量用药案例’，我就想，‘伙计，数‘过量用药’这个词有多难？’”他说。
当他们在Zoom上交谈时，他意识到她是正确的。
事实证明，在X:BOT数据分析计划中，研究人员只有在过量用药被编码到带有该术语的列中时才会计算过量用药。因此，如果试验中的某人出现过量用药症状，但治疗他们的临床医生在其医疗记录中将呼吸抑制等症状作为主要问题输入，那么该过量用药将进入不同的列，并且不会被计为过量用药，即使呼吸减慢是阿片类药物过量用药的关键症状，并且医疗记录的其他地方也列出了过量用药。
如果研究人员偏离了预先指定的计划，他们通常会受到批评，因为它可能会影响他们的数据分析，并可能使试验无效：自从发现这些过量用药案例以来，这一直是支持保持研究现状，而不是纠正或撤回研究的人提出的论点。但阿贾齐的发现要求，即使不是进行新的试验，也需要对已发表的数据进行撤回或更正。《柳叶刀》杂志拒绝这样做。
经过长时间的拖延，该杂志发表了一篇研究信函，概述了阿贾齐的工作。他们同时发表了来自研究团队的回复，该团队由纽约大学医学教授约书亚·李领导。
X:BOT团队承认遗漏的过量用药案例，同时坚持认为最初的分析是合理的。在他们发表的回复中，李和他的同事写道：“我们不同意达斯古普塔及其同事关于更正或撤回我们最初报告的呼吁。我们注意到，在这种情况下，《柳叶刀》杂志征求了X:BOT论文原始审稿人的独立专家意见，他们一致认为没有理由更正或撤回该论文。”
尽管如此，计算所有过量用药案例表明，丁丙诺啡相对于缓释纳曲酮具有真正的安全优势——这种优势在统计学上是显着的，这在阿贾齐和达斯古普塔团队使用的方法论下是显着的，但李等人没有使用这种方法论。此外，自从X:BOT最初发表以来，其他研究表明，阿贾齐发现的过量用药风险是真实存在的。
在2020年发表在《JAMA Network Open》杂志上的一项研究中，马萨诸塞州总医院和哈佛大学的莎拉·韦克曼及其同事检查了来自近41,000名阿片类药物成瘾患者的医疗记录数据，这些患者在2015年至2017年间在美国接受治疗。与未接受治疗的人相比，服用丁丙诺啡或美沙酮的人在开始治疗后一年的过量用药风险降低了59%。但他们发现Vivitrol没有显着的风险降低。
2019年对另一个数据库进行的，使用来自2010-2017年的近47,000条记录的研究得出了类似的发现：服用丁丙诺啡的人风险降低了60%，但服用长效纳曲酮的人没有显着的风险下降。
《柳叶刀》研究的作者李说，比较长效纳曲酮和丁丙诺啡的仅有的两项随机对照试验——X:BOT和一项芬兰研究——没有招募足够的人来检测过量用药率的差异，并且没有进行更大的研究。医疗记录数据不如此类随机试验具有结论性，因为记录容易受到与谁选择哪种治疗类型相关的偏见的影响。然而，李在电子邮件采访中承认，医疗记录数据“强烈暗示美沙酮或丁丙诺啡与纳曲酮相比，保留率和总体死亡率较低。”
鉴于对照试验作为数据的首要地位，在缺乏进一步研究的情况下，X:BOT的结果在文献中仍然很重要。然而，医生和患者需要知道，这项试验没有包括一些在患者中确实发生的过量用药案例——这使得两种药物同样安全的说法值得怀疑。
为了保护人们，应该更正或撤回X:BOT。治疗提供者需要告知患者，唯一与挽救生命持续相关的阿片类药物使用障碍治疗方法是持续使用丁丙诺啡或美沙酮——而不是纳曲酮或任何基于戒断的方法。
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