近年来，世界各地数百万人彻底改变了他们的生活方式，以避免与他人接触，从而躲避新型冠状病毒。尽管保持了社交距离，但许多人仍然生病，部分原因是其他病毒感染。正如科学家们越来越了解到的那样，这是因为许多病毒悄无声息地潜伏在人体内，隐藏在肺、血液和神经细胞以及构成我们肠道菌群的大量微生物中。
生物学家估计，现在有 380 万亿个病毒生活在你的身体内外——是细菌数量的 10 倍。有些病毒会引起疾病，但许多病毒只是与你共存。例如，在 2019 年末，宾夕法尼亚大学的研究人员在呼吸道中发现了 19 种不同的红多病毒；其中少数与牙周病或肺病有关，但其他病毒可能可以抵抗呼吸道疾病。科学家们迅速扩展的知识清楚地表明，我们并非主要由偶尔被微生物入侵的“人类”细胞组成；我们的身体实际上是由共同居住的细胞、细菌、真菌，以及数量最多的病毒组成的超有机体。最新的统计表明，你身体中多达一半的生物物质不是人类。
十年前，研究人员几乎没有意识到人类病毒组的存在。今天，我们将庞大的病毒组视为更大的人类微生物组的组成部分，这是一个由被动和活跃的微观生物组成的疯狂拼凑体，几乎占据了我们存在的每个角落。我们绘制病毒组图谱已经超过 10 年了，我们调查得越深入，病毒组就越像一种伙伴关系，可以对我们的日常生活产生积极和消极的影响。最近的研究表明，我们甚至可以利用病毒组来促进我们自身的健康。例如，洛克菲勒大学的研究人员从一种病毒中纯化出一种酶，这种酶可以杀死在耐甲氧西林葡萄球菌感染中挣扎的患者体内发现的细菌。结果非常令人鼓舞，食品和药物管理局将该酶指定为“突破性疗法”。今天，我们经常谈论我们生活中的“好”细菌和“坏”细菌。病毒也属于相同的类别。现在的挑战是弄清楚如何阻止坏病毒并促进好病毒。
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出生时即被感染
人体是微生物的丰富环境，富含蛋白质、脂肪和碳水化合物。许多病毒已经弄清楚如何在其中和平地繁衍生息，而不会让我们生病。
病毒需要入侵宿主细胞才能繁殖，它们擅长利用我们身体中的所有选择。大约十几年前，廉价的基因组测序使我们能够在口腔和肠道中发现大量病毒。到 2013 年左右，科学家们在皮肤、呼吸道、血液和尿液中发现了病毒。最近，我们甚至在更令人惊讶的地方发现了它们。例如，在 2019 年 9 月，钱德拉巴利·戈斯和我的同事以及我发表了关于我们在接受各种疾病检查的成年人的脑脊液中发现的病毒的详细信息。这些病毒属于几个不同的家族，并且与任何已知疾病无关。我们还在血浆、关节液和母乳中发现了相同的病毒。科学家们知道，少数罕见的传染性病毒，尤其是疱疹病毒，可能会潜入脑脊液，但发现似乎只是旁观者的随机病毒令人惊讶。本应是无菌环境的中枢神经系统被相当多样的病毒群落所定殖。
看来我们的病毒组在我们出生时就开始积累。研究表明，婴儿出生后不久的肠道中病毒种类繁多，这表明它们可能来自婴儿的母亲，有些是从母乳中摄取的。随着婴儿长大到几周或几个月大，其中一些病毒数量会减少；其他病毒从空气、水、食物和其他人进入他们的身体。这些病毒的数量和多样性不断增长，感染细胞，并在那里持续存在多年。婴儿病毒组不稳定，而成人病毒组相对稳定。肛门环状病毒是 200 个不同物种的家族，几乎存在于我们所有人的体内，随着年龄的增长而增加。这与我们观察到的细菌情况相似。
生活在我们体内的许多病毒并不以我们的细胞为目标。相反，它们寻找我们微生物组中的细菌。这些病毒被称为噬菌体，它们潜入细菌细胞内部，利用那里的机制来复制自己，然后经常爆裂出来感染更多的细菌，在此过程中杀死它们的宿主细胞。噬菌体在自然界中几乎无处不在。如果你仔细寻找，你会在土壤中、从海洋到你家水龙头的任何水源中，以及酸性矿井、北极和温泉等极端环境中找到它们。你甚至会在漂浮在空气中的它们。它们在所有这些地方持续存在，因为它们正在猎捕生活在所有这些地方的细菌。我们人类只是另一个狩猎场。
2017 年，当时在圣地亚哥州立大学的索菲·阮和杰里米·巴尔证明，许多噬菌体通过穿过粘膜到达它们在体内的最终位置。在实验室实验中，噬菌体穿过了排列在肠道、肺、肝脏、肾脏甚至大脑中的膜。但是，当它们随机穿过中枢神经系统等细菌宿主很少的地方时，它们可能无法复制，并最终可能会灭亡。
你的个人病毒概况
病毒组在身体的不同部位可能有很大差异。当戈斯和我寻找意想不到地方的病毒时，我们还确定口腔中的病毒与肠道中的病毒不同，肠道中的病毒与尿液或血液中的病毒不同。我们知道细菌是这种情况，但在早期，我们没有足够的病毒数据。虽然找到愿意对着杯子吐口水的志愿者并不难，但让他们提供粪便或血液样本，并说服大学批准获取和处理这些样本却很困难。当我们确实有样本时，我们必须过滤掉细菌，留下微小的病毒物质，我们可以在显微镜下检查它们，并将其插入到一台机器中，该机器可以对编码存在的基因的核酸进行测序。尽管如此，研究人员现在已经做了足够多的这项工作，能够仅通过注意存在的病毒来判断他们正在检查身体的哪个部位。
图片来源：AXS 生物医学动画工作室
我的同事，杜克大学人类疫苗研究所的梅丽莎·李和我还表明，通过比较不相关的人的病毒组，我们可以确定他们是否住在一起。虽然不同的人可能有显着不同的病毒组，但同居的人似乎共享他们病毒组中约 25% 的病毒。病毒可以从一个家庭成员传播到另一个家庭成员，不仅通过咳嗽等典型的传染方式，还通过随意接触和共用水槽、厕所、书桌和食物传播。虽然我们只研究了少数人，但数据显示，非恋爱关系的室友与恋爱关系的室友共享的病毒百分比相似。亲密接触似乎没有什么区别；仅仅生活在同一个空间就足够了。
然而，这个谜题很棘手。加州大学圣地亚哥分校的希拉·阿贝勒斯已经确定了男性和女性口腔病毒组的巨大差异；激素可能是原因，但没有人证明这种联系。我们确实知道病毒组可能因地理种群而异。例如，西方国家个体的病毒组多样性低于非西方国家个体。这些差异可能与饮食和环境有关。
图片来源：AXS 生物医学动画工作室
流浪者还是寄生虫？
我们病毒组中的许多病毒感染细菌，但较小比例的病毒直接感染我们组织中的细胞。这些病毒可能是少数，因为我们的免疫系统会抑制它们。当时在斯坦福大学的伊温·德·弗拉明克证明，当一个人的免疫系统受到强烈挑战时——例如，当某人接受器官移植并且必须服用免疫抑制药物以避免排斥器官时——某些病毒的存在会急剧增加。在这些情况下，我们看到已知会引起疾病的病毒和不会引起疾病的病毒都增加了。这种观察表明，在正常情况下，我们的免疫系统会控制病毒组，但当免疫力受损时，病毒可以很容易地繁殖。
我们可能在 COVID-19 中看到了这种机会主义。感染 SARS-CoV-2 病毒的人，尤其是患有严重疾病的人，可能会发生合并感染。最常见的是继发性细菌性肺炎，或菌血症（血液中细菌增加），涉及金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等生物。虽然不太常见，但我们也看到了病毒性合并感染，如流感、呼吸道合胞病毒和腺病毒。潜伏在病毒组中的病毒也可能重新激活，例如 Epstein-Barr 病毒和巨细胞病毒。当免疫系统关注 COVID 时，患者可能更容易受到其他病毒爆发的影响。
许多噬菌体，尽管是猎手，但长期以来与它们的猎物和谐相处，并且可能永远不会爆发。病毒只是一个蛋白质球，包裹着一个遗传指令分子——病毒的遗传密码。当一些噬菌体感染细菌时，它们会将自己的基因组整合到细菌的基因组中。虽然某些病毒会立即繁殖，杀死它们的宿主细菌，但其他噬菌体只是像在安静的冬眠中一样持续存在于宿主体内。这可能是一种生存策略；当宿主细菌分裂，复制其基因组时，它也会复制噬菌体基因组。在这种模式中，宿主的生存决定了噬菌体的生存，因此噬菌体有维护其宿主的既得利益。很明显，这种策略为何对噬菌体有利，但尚不清楚它如何能使细菌受益。无论出于何种原因，似乎身体中的许多细菌已经习惯于与它们的噬菌体共存。
当机会出现时，冬眠的噬菌体可能会醒来并产生许多后代，杀死它们的宿主细胞。有时，退出的噬菌体会带走细菌基因。这种有效载荷有时可以使噬菌体感染的下一个细菌受益。例如，我已经在唾液中发现了噬菌体，它们携带帮助细菌逃避我们免疫系统的基因。一些噬菌体甚至携带帮助细菌抵抗抗生素的基因。噬菌体不需要这些基因，因为噬菌体不会被抗生素杀死，因此当它们将基因提供给细菌时，它们会促进宿主的生存——这与噬菌体的生存同义。我们经常看到这种类型的转移。
噬菌体可以进一步保护它们的宿主。铜绿假单胞菌最出名的是引起肺炎，它会引发多种疾病。患有囊性纤维化等肺病的人发现几乎不可能从他们的肺部清除这种细菌，即使服用旨在杀死它的抗生素也是如此。一些铜绿假单胞菌已经将所谓的丝状噬菌体整合到它们的基因组中。2019 年，包括伊丽莎白·布尔格纳和保罗·博利基在内的斯坦福大学研究小组领导的研究人员发现，丝状噬菌体可以形成一个保护性外衣——碳水化合物和蛋白质层，帮助细菌躲避抗生素。这使得细菌可以就地避难，直到抗生素消失，以便在另一天引起感染。
帮助我们的病毒
想知道我们是否可以利用生活在我们体内的病毒来改善我们的健康，这并非异想天开。我们已经发现了一些自然发生这种情况的案例。当噬菌体在体内移动寻找细菌时，它们中的一些会与粘膜表面的细胞结合，例如排列在鼻子、喉咙、胃和肠道中的细胞。噬菌体无法在那里复制，但它们可以等待易受攻击的宿主到来。
理论上，这个过程可以保护我们免受某些疾病的侵害。假设你吃了被沙门氏菌污染的食物。如果细菌沿着胃膜刷过，那里的噬菌体可能会感染细菌并在它们引起疾病之前杀死它们。通过这种方式，噬菌体可以充当保护我们免受疾病侵害的事实上的免疫系统。目前还没有人证明这一点，但在 2019 年，芬兰的一个研究小组表明，与猪和虹鳟鱼粘液结合的噬菌体在那里持续存在了 7 天，并对一种感染这些动物的细菌起到了保护作用。
一种备受关注的噬菌体是 crAssphage，由荷兰拉德堡德研究所的巴斯·杜蒂尔在 2014 年发现。此后的研究表明，它存在于世界各地的大多数人体内——但似乎传统的狩猎采集人口除外。找到完全相同的病毒如此广泛地传播是不寻常的，并且没有人将其与任何疾病联系起来。科学家认为它可以控制一种叫做拟杆菌的常见肠道细菌的流行。如果是这样，我们或许可以利用它来改善胃肠道疾病。它在人类粪便中非常普遍，以至于研究人员现在在饮用水中检测它，以查看水是否已被污水污染。
医生们对可能对抗抗生素耐药性细菌侵略性崛起的噬菌体特别感兴趣。新型抗生素的开发未能跟上步伐。世界卫生组织估计，到 2050 年，这些病原体每年将至少造成 1000 万人死亡，因此替代疗法至关重要。噬菌体在 100 多年前被发现，医生们曾试图用它们来治疗引起疾病的细菌，但没有取得很大的成功。在 1940 年代，抗生素取代了世界上大多数地区的噬菌体，因为这些药物更有效且更易于使用。现在，一些医学研究人员，例如洛克菲勒大学的研究人员，他们使用噬菌体酶来对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，正在重新审视噬菌体。
多年来，大多数医生一直害怕使用噬菌体，因为他们不知道人体免疫系统是否会过度反应，导致危险水平的炎症。用于治疗用途的噬菌体在细菌中生长，如果在施用噬菌体之前没有完全去除细菌，则细菌会引发过度激烈的免疫反应。今天，我们有更复杂的噬菌体纯化方法，对不良反应的担忧已大大消退。
真正限制噬菌体用于治疗传染病的原因是，有效的病毒很难找到。多年来，研究人员一直在自然栖息地梳理可能对引起人类疾病的细菌具有活性的噬菌体。现在我们知道病毒在粪便、唾液和痰液中大量存在，研究人员已经意识到，最丰富的噬菌体来源之一可能是当地的污水处理厂。
少数此类噬菌体已经用于实验性治疗。在 2016 年由加州大学圣地亚哥分校的罗伯特·舒利监督的具有里程碑意义的案例中，医生使用了来自污水以及环境来源的噬菌体，成功地治疗了汤姆·帕特森，他是该校的一位教授，由于鲍曼不动杆菌（一种臭名昭著的耐药细菌）而导致多器官衰竭。
改善的健康
随着我们更多地了解病毒在人类病毒组中的作用，我们可能会发现更多的治疗可能性。圣路易斯华盛顿大学的亚历杭德罗·雷耶斯已经证明，小鼠体内的噬菌体可以塑造啮齿动物的细菌群落，尽管我们不确定首先发生变化的是什么：病毒还是细菌。如果病毒群落首先发生变化，它们可以塑造细菌群落来为它们服务。如果细菌群落首先发生变化，那么病毒群落可能只是在适应，以便它们可以渗透到重塑的细菌中。研究人员已经表明，病毒组在牙周病和炎症性肠病中可能会发生显着变化。
虽然我们需要很长时间才能解开人类病毒组的谜团，但重要的是要考虑我们在短短 10 年内取得了多少进展。十年前，许多科学家认为微生物组是体内一种被动的微小生物层，主要在肠道中。现在我们知道，虽然微生物组的某些部分确实是稳定的，但某些部分是活跃且不断变化的。而且看起来最活跃的参与者是病毒。2018 年对死于阿尔茨海默病的人捐赠的脑组织进行的一项研究显示，疱疹病毒水平很高。然后，在 2020 年 5 月，塔夫茨大学和麻省理工学院的研究人员，他们在实验室中开发了类脑组织，用单纯疱疹病毒 1 感染了他们的组织，组织变得充满了类似于困扰阿尔茨海默病患者大脑的淀粉样斑块状结构。令人震惊的是，我们可能会发现旧病毒的非凡作用。
当我们深入研究时，我们可能会发现影响人类健康的新病毒类别，以及利用病毒来操纵我们的微生物组并保护我们免受疾病侵害的新方法。如果我们人类能够弄清楚如何管理坏病毒并利用好病毒，我们就可以帮助自己成为更强大的超有机体。