25年前，当神经科学家乔治·库布提出为成瘾症创建疫苗时，他的同事们认为他是在浪费时间。免疫系统的进化是为了预防感染，而不是非法药物带来的快感。普遍的观点认为，治疗成瘾症需要数月或数年的心理治疗，以帮助瘾君子改变他们的思维模式，这是一个困难且不总是有效的过程。但是，当时在斯克里普斯研究所的库布希望瘾君子能够去看医生打一针，以便在他们保持清洁的动力减弱时，防止他们再次兴奋。
他的前提很简单。针对传染病的疫苗通过启动身体产生抗体来发挥作用，这些抗体附着在入侵的病原体上，阻止其引起疾病。现在担任美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所所长的库布认为，可以诱骗人体产生针对滥用药物的抗体。这些抗体将在生物化学上阻止这些药物产生快感，从而消除使用它们的动机。然而，与传统疫苗不同，这种方法旨在治疗而非预防药物滥用。
在库布提出他的想法二十多年后，科学家们终于在廉价的成瘾药物疫苗方面取得了进展。一种可卡因疫苗在早期人体试验中取得了成功，而一种海洛因疫苗也正在走向临床。一种潜在的对抗甲基苯丙胺成瘾的疫苗在啮齿动物身上显示出希望。
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然而，这种方法并非没有批评者。尚无成瘾疫苗在针对人群的大规模调查中被证明有效，并且第一个接受测试的此类疫苗（针对尼古丁成瘾）效果不佳。由于环境因素在使成瘾症持续存在方面起着重要作用，许多专家认为，这个问题不太可能屈服于严格的生物化学攻击。尽管如此，对于一种尽管有可用的治疗方法但仍然顽固存在的疾病，疫苗可能是工具箱的重要补充。“吸毒者经常说他们非常想戒毒。成瘾疫苗是帮助他们做到这一点的新工具，”威尔康奈尔医学院的医生罗恩·克里斯特尔说，他也从事这项研究。
他们生活中的祸害
根据药物滥用和精神健康服务管理局的最新数据，近十二分之一的美国人对非法药物成瘾。美国国家药物滥用研究所估计，滥用酒精、烟草和非法药物每年给经济造成的损失超过 6000 亿美元。
成瘾仍然难以治疗。首先，使用者通常会进行戒毒，在此期间，瘾君子会戒除药物，以便将其从体内清除。戒毒中心的患者接受全天候支持，以管理伴随此过程的通常剧烈的身体和精神症状。戒毒后，有些人会在住院机构接受数周或数月的康复治疗；另一些人则只是每周参加门诊心理治疗，可以是个人或团体形式。他们通常必须依靠意志力和动力来努力保持清洁。这种自助式成瘾治疗方法的局限性反映在令人震惊的高复发率上，可卡因、海洛因和甲基苯丙胺的复发率在 40% 到 60% 之间。
大多数用于治疗成瘾的心理疗法通过让瘾君子避开与吸毒相关的场所和人——他们的触发因素——并发展支持网络来帮助他们戒除习惯，从而帮助瘾君子减少和抵抗他们的渴望。此外，医生可能会为海洛因和其他阿片类药物成瘾开具美沙酮和丁丙诺啡等药物，这些药物可以减轻戒断症状和渴望，并缓和快感。但是这些药物并不能完全消除渴望，使用者可能记不住每天服用它们。对抗尼古丁成瘾的药物充其量只能部分有效，并且没有药物可以治疗对可卡因、甲基苯丙胺或酒精的依赖。
因此，对于许多瘾君子来说，戒毒并保持清洁似乎是一个不可能实现的梦想。“有时我会听到海洛因瘾君子自己说他们已经尝试了一切，但抱怨说没有一种方法有效。他们沉迷于这种毒品，这是他们生活中的祸害，他们想戒掉，但他们做不到，”库布说。
沉睡的大鼠
库布希望通过干预吸毒的生物化学过程来帮助人们克服这种挫败感。使用者注射、吸入或摄入药物后，药物会通过血液循环并穿过血脑屏障，血脑屏障是一层排列在大脑毛细血管内壁的细胞，可以保护大脑免受血液中的许多有毒物质和其他分子的侵害。一旦进入大脑，药物分子（或其代谢产物）就会与特定靶点结合，引发一系列化学事件，产生欣快感。美沙酮通过比海洛因更缓慢、更温和地作用于阿片受体来治疗海洛因戒断和渴望，并可以阻止其快感。库布想更早地进行干预，在药物穿过血脑屏障之前。因此，他决定推进成瘾疫苗的想法。
就像传染病疫苗一样，成瘾疫苗动员免疫系统对抗外来物质。该疫苗训练免疫系统产生专门针对“入侵者”的抗体。当这些抗体在血液中遇到病原体或药物时，它们会迅速杀死病原体或使药物失活。由于抗药物抗体通过粘附在药物分子上发挥作用，因此它们还具有额外的益处，即产生一种太大而无法穿过血脑屏障的化合物。
对于科学家来说，疫苗的目标是诱使免疫系统对通常不会引起反应的东西做出反应。库布和斯克里普斯药物化学家金·詹达决定将药物分子——在本例中为可卡因——连接到病毒中的一种蛋白质，这种蛋白质确实会引发免疫反应。这种技术导致免疫系统对组合分子做出反应，产生将与其各个部分结合的抗体。当可卡因分子单独进入人体时，其中许多抗体也会附着在可卡因分子上。因此，该疫苗促使一部分免疫细胞建立对抗可卡因的武器库。
接下来，库布、詹达和他们的同事在动物接触可卡因后立即将他们的疫苗注射到大鼠体内。通常，当啮齿动物第一次吸食可卡因等兴奋剂时，它们会变得过度活跃和躁动不安；它们无法进食并长时间保持清醒。相比之下，这些大鼠在大量摄入可卡因后却能够入睡。这些大鼠已经对可卡因的作用产生了免疫力。“这是打开这个领域并表明你可以对药物进行免疫的论文，”库布回忆起该小组 1995 年发表的论文时说。
包括贝勒医学院神经科学家托马斯·科斯滕的实验室在内的其他几个实验室也开发出了可卡因疫苗，这些疫苗被证明对动物有效。科斯滕和他的同事没有使用病毒蛋白，而是将可卡因连接到引起霍乱的细菌产生的毒素上。2002 年，研究人员给 24 名曾经吸食可卡因的人接种了他们的疫苗，以测试其安全性，并查看它是否会在与最终可能接受疫苗治疗的人相似的人群中引发预期的抗体产生。尽管该治疗被证明是良性的，但它未能使 25% 到 30% 的患者产生高水平的抗体。
加强针
在 2009 年发表的一项更大规模的后续研究中，科斯滕的团队给 109 名吸毒者注射了疫苗或生理盐水，并在接下来的 12 周内给参与者注射了四次加强针，以试图提高能够产生足够抗体的人的比例。研究人员还每周三次、持续 24 周测试吸毒者的尿液中是否含有可卡因和其他药物，并监测他们血液中抗可卡因抗体的水平。只有 38% 的疫苗接种者体内抗体水平较高，但几乎所有人都产生了一些抗体，作为一个群体，他们可卡因尿检呈阳性的可能性比接受生理盐水注射的人低 22%。此外，产生大量抗体的人更有可能将可卡因用量减少一半。
尽管如此，科斯滕的疫苗让相当数量的可卡因成瘾者没有得到足够的抗体保护。它也没有影响他们使用的欲望，这意味着他们可能不会回来接种加强针。因此，库布和他的同事继续研究他们基于病毒的疫苗，并提出了一种包含新型病毒蛋白的化学物质组合。在 2013 年发表的一项研究中，克里斯特尔、库布、詹达和他们的同事将他们最新改造的可卡因分子注射到四只已经对可卡因产生依赖性的雌性恒河猴（Macaca mulatta）体内；第五只猴子接受了生理盐水注射。
接受疫苗的猕猴产生了非常高水平的抗可卡因抗体。当猴子随后被注射可卡因时，正电子发射断层扫描脑部扫描显示，极少量的药物与其分子靶标（大脑中的多巴胺转运蛋白）结合。更重要的是，这些动物没有表现出药物兴奋的行为迹象，例如躁动不安或失眠。库布和詹达目前正在计划对他们的疫苗进行初步人体安全性试验。
这两人现在也正在对海洛因疫苗进行最后的润色。海洛因疫苗更难制造，因为海洛因会迅速代谢为吗啡和 6-单乙酰吗啡，这两种物质都会作用于大脑的阿片受体。因此，有效的疫苗必须刺激产生针对海洛因分解产物以及药物本身的抗体。因此，库布和詹达将三种疫苗合而为一：他们分别将病毒蛋白连接到海洛因及其两种主要代谢物上。
2013 年，库布、詹达和他们的同事在海洛因成瘾大鼠身上测试了他们的复合疫苗。这些动物在清醒时的大部分时间都在寻找或服用海洛因，只要大鼠按下杠杆，就会通过静脉输注给药。然后，研究人员移走了海洛因，并给一半的大鼠注射了三剂疫苗。30 天后，再次向接种疫苗的大鼠提供海洛因。尽管这些动物试图兴奋，但它们在几分钟后停止按下杠杆，大概是因为它们没有得到任何奖励。相比之下，未接种疫苗的大鼠则不断地强迫性地按下杠杆以获取海洛因。
然而，疫苗是否对人类有效仍然是一个悬而未决的问题。昆士兰大学生物伦理学家韦恩·霍尔指出，人类瘾君子可能比大鼠更决心获得快感，因此，如果疫苗阻止了这种快感，人们可能不会放弃，而是最终服用更多的物质，导致大量过量服用。此外，人类可以使用其他成瘾性物质。“如果你有一个非常想吸毒并且已经接种疫苗的瘾君子，那么下一个选择是使用另一种疫苗不起作用的药物，”霍尔说。
成瘾的另一半
即使疫苗没有产生这种反弹效应，许多成瘾专家也认为这种方法过于狭隘地关注生物化学，以至于在现实世界中没有多大益处。斯坦福大学人类学家和成瘾专家安吉拉·加西亚说，个人心理学和环境之间复杂的相互作用至少占成瘾等式的一半。“也许疫苗会帮助解决成瘾的生物学部分，对此我表示欢迎，”加西亚说。“但是我们该如何处理另一半呢？”
加西亚指出，在一些家庭中，成瘾症跨越了好几代人。对于某些人来说，吸毒是如此熟悉，以至于看起来很正常。在那些寻求治疗的人中，大多数人最终会回到他们最初开始吸毒的环境中，周围都是吸毒者和引发渴望的物体提醒。疫苗不会削弱任何这些使用毒品的外部动机。
由 Nabi Biopharmaceuticals 生产的尼古丁疫苗 NicVAX 提供了一个警示故事。在 2009 年至 2011 年进行的大规模临床试验中，该疫苗（尼古丁附着在细菌抗原上）在帮助人们戒烟方面并不比安慰剂更好。然而，库布和其他研究人员认为，问题出在细节上。他们期望病原体蛋白和药物分子的其他组合——无论是尼古丁、海洛因还是可卡因——会表现更好。
库布承认，疫苗只是解决成瘾难题的一部分。“疫苗绝不会完全治愈成瘾，”他说。“但它们将设置巨大的障碍。”库布和詹达认为，如果疫苗能够帮助哪怕是一小部分瘾君子戒毒，他们的工作也将是值得的。