自从 迈克尔·威格勒 在自闭症遗传学方面取得突破性发现以来，已经过去 10 年了——可以说，这一发现开创了我们今天所知的这个领域。
2007 年 4 月，威格勒和当时的同事 乔纳森·塞巴特报告称，“从头”突变——那些自发产生而不是遗传的突变——在自闭症患者中比在普通人中更常见。他们注意到的突变形式是“拷贝数变异”（CNV），即 DNA 长片段的缺失或重复。CNV 在癌症中频繁出现，这是威格勒早期工作的重点。但他发现 CNV 也与自闭症有关，这让该领域的人们感到惊讶。“遗传学在基于传播和遗传的其他努力中屡屡受挫，”威格勒说。“在那个真空期，这个新想法很快就被接受了。”
这一发现迅速促成了进一步的进展。三个科学家团队（包括威格勒领导的一个团队）主要关注从头突变，开始寻找导致自闭症的基因。他们的方法很有效率：他们没有查看整个基因组，而是搜索了编码蛋白质的 2% 部分，称为 外显子组。他们专门研究了单纯型家庭，这些家庭只有一个自闭症儿童，父母和兄弟姐妹均未受影响。其前提是，比较家庭成员的外显子组可能会暴露自闭症儿童的从头突变。这种方法 取得了巨大成功：根据来自 600 多个家庭的数据，这些团队共同预测有数百个自闭症基因。他们确定了六个主要候选基因。当时确定的一些基因—— CHD8、 DYRK1A、 SCN2A ——迅速成为热门研究领域。
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2014 年，强有力的候选基因数量跃升。在两项分析超过 20,000 人序列的大规模研究中，研究人员高置信度地将 50 个基因与自闭症联系起来。威格勒的团队研究了单纯型家庭，并在 27 个基因中发现了罕见的从头 突变。在第二项研究中，研究人员筛选了遗传和 从头 突变，并牵涉到 33 个基因。这两项研究共同确定了 10 个基因。
两年前，自闭症基因候选名单再次激增。研究人员运用统计魔力，结合了来自 自闭症基因组计划的从头 和遗传突变数据以及 CNV 数据， 精确定位了 65 个基因和 6 个 CNV，认为它们是自闭症的关键。他们还确定了 28 个基因，他们几乎可以肯定地说这些基因是“自闭症基因”。
加州大学旧金山分校精神病学助理教授、该研究的共同负责人 斯蒂芬·桑德斯说：“长期以来，我们一直在说，如果我们能找到这些基因，我们就能够真正取得一些进展。”“突然，你得到了这份包含 65 个以上基因的列表，我们知道这些基因在自闭症中起着致病作用，作为前进的基础，这真是太棒了。”
这些进展毫无疑问地确立了自闭症深深扎根于生物学。“我们越来越消除自闭症是一种带有污名的精神疾病的观念，我认为这对整个精神病学来说都是如此，”桑德斯说。“这些是遗传疾病；这是生物学的结果，是可以理解的，并且可以在其中取得进展。”
然而，这仅仅是个开始。随着科学家们进入自闭症遗传学的下一个篇章，他们正在研究如何利用他们学到的知识，使用更好的测序工具和统计方法、更大的数据集和更强大的模型。例如，他们正在寻找常见变异——在 1% 以上的人口中发现的变异，但当大量遗传时，可能会导致自闭症。他们也开始将目光投向外显子组之外，投向他们迄今为止在很大程度上忽视的基因组的剩余 98%。
加州大学洛杉矶分校人类遗传学教授 丹尼尔·格什温德说：“大多数遗传学进展都属于大效应量 从头变异的范畴，这只是难题的一部分。”这是一个重要的部分，但仍然无法解释为什么自闭症在家庭中聚集，例如，或者为什么自闭症患者的近亲经常具有该病症的一些特征。
共同核心
那么，科学家们已经揭示了多少自闭症的遗传结构？目前的估计表明，罕见突变，无论是从头 突变还是遗传突变，在 10% 到 30% 的情况下会导致该病症。在最近的一系列发现之前，已知有遗传原因的自闭症患者比例仅为 2% 到 3%——其中大部分来自罕见的相关遗传综合征，例如脆性 X 综合征 和结节性硬化症复合体，这些综合征源于单个已知基因的突变。这些综合征通常涉及自闭症的一些核心特征，以及它们自身的一系列特征性特征和智力障碍。
哈佛大学医学副教授 马克·戴利说：“在两代人之前，至少 75% 的自闭症与严重的智力障碍和其他神经发育异常并存。”“这也是一种罕见得多的诊断。”
戴利说，近几十年来诊断数量的大幅增加“绝大多数”反映了光谱中较轻的病例，这带来了新的挑战。“自闭症的遗传学让我们与这样一个事实作斗争，即罕见突变，尤其是这些自发产生的突变，是最强的风险因素，”他说。“但与此同时，现在大多数病例都没有这些高影响风险因素。”
相反，这些病例中的大部分风险可能来自常见变异，这些变异本身的影响很小，但可以累积起来增加总体风险。研究人员试图利用全基因组关联研究 (GWAS) 来识别与自闭症相关的常见变异，GWAS 将患有和未患有某种疾病的人的基因组进行比较，以找到称为单核苷酸多态性的 DNA 单字母交换差异。
由于常见变异的个体影响很小，因此很难找到它们，但多项研究表明，它们 在自闭症风险中起着重要作用。例如，在 2014 年的一项研究中，研究人员使用统计工具，根据患有自闭症的无关人员共享的常见变异量来估计自闭症的遗传力。他们将该方法应用于来自瑞典国家健康登记处 3000 多人的数据。他们的计算表明， 常见变异占普通人群自闭症风险的 49%；罕见变异（从头 和遗传各占一半）解释了 6%。一些科学家对这些数字提出异议，但很明显，常见变异、罕见遗传变异和自发突变都在自闭症中发挥作用。
威格勒说，他对使用 GWAS 研究自闭症持怀疑态度，正是因为它们侧重于常见变异。“大多数会导致痛苦和折磨并需要昂贵治疗的疾病，如果它们是遗传性的，则是由不会在人群中长期存在的罕见变异引起的，”他说。
常见变异在光谱中较轻的一端可能比在严重受影响的人群中更相关。“那些具有从头 突变的人，总的来说，往往智商较低，认知问题更多，”桑德斯说。
研究人员正在努力将这些碎片拼凑在一起：找到和诊断与严重结果相关的罕见变异很重要，但弄清楚自闭症的核心特征如何与其他精神疾病相关联并在普通人群中表现出来也很重要。“这两个目标都很重要，它们不应被视为相互对立，”戴利说。事实上，五月份发表的一项研究报告称， 罕见和常见变异可以结合起来 增加个体的风险。
当考虑到可能涉及的基因数量之多——一些研究人员估计多达一千个——以及许多高置信度自闭症基因也与其他疾病有关时，自闭症遗传学的图景变得更加复杂，这些疾病包括智力障碍和 癫痫 到精神分裂症和先天性心脏病。
桑德斯说，这种“多对一”和“一对多”的关系并不令人惊讶。但这确实意味着可能没有纯粹的“自闭症基因”。“但我可以反过来说，我们也没有发现任何纯粹的智力障碍或精神分裂症基因[也是如此]；从根本上来说，这些疾病似乎是相关的，”他说。“如果我要说，‘我们能否找到一些比其他疾病更多地导致自闭症的东西？’那么我认为答案是肯定的。”似乎与自闭症特别相关的基因可以为该病症的生物学提供重要的线索。
期待意外
迄今为止确定的基因暗示了导致自闭症的少数潜在机制。它们中的大多数似乎都参与了三大类任务：维持 突触或神经元之间连接的功能；控制基因的表达；以及修饰染色质，即缠绕在称为组蛋白的蛋白质“线轴”周围的 DNA 结构。染色质决定了哪些 DNA 片段可以被读取，从而影响基因表达。
从一开始，大脑疾病源于非典型神经元连接的想法就合乎逻辑。“人们对突触非常感兴趣，”桑德斯说。但控制基因表达的候选基因只是在遗传研究中才出现。在“高置信度”列表中始终名列前茅的两个基因——CHD8 和 SCN2A——都有些出人意料。CHD8 编码一种染色质调节因子，可控制数千个其他基因的表达。SCN2A 编码钠通道，主要与婴儿痉挛症有关。
研究人员使用基因表达图谱，例如 BrainSpan 图谱，追踪了自闭症基因在大脑中何时何地活跃。他们发现，许多基因，包括 CHD8 和 SCN2A，在胎儿发育中期到晚期的皮层部分表达——这恰好是神经元形成的高峰期。“我们还不真正理解它，但它们很可能扰乱妊娠中期胎儿的大脑发育，”格什温德说。那个时间点表明它们干扰了对皮层设置至关重要的过程，包括形成哪些类型的细胞以及它们在大脑中的迁移位置。他说，如果皮层设置不正确，就会对神经元之间的交流以及其他重要功能造成持续的问题。他说，在未来几年内，研究人员将对受影响的神经元和回路有更深入的了解。
在动物和细胞模型中的研究揭示了新神经元的产生、结构和命运以及它们之间的连接也存在类似的问题。在某些综合征型自闭症的细胞和动物模型中，科学家们已经设法至少部分地用药物纠正了其中的一些问题。这些发现尚未实现的承诺是，即使在成年人中，自闭症的某些特征最终也可能被证明是可逆的。
加州大学旧金山分校精神病学系主任、许多大型自闭症遗传学研究的首席研究员 马修·斯特特说：“这里存在一些可塑性的想法，而不是在出生时就一成不变，这非常重要。”
与此同时，遗传发现为自闭症患者带来了一些直接的好处。“如果你今天走进一家诊所，你大约有 10% 的机会获得基因诊断，我预计在另外 5% 到 10% 的人中会发现提示性证据，”桑德斯说。“我们不能回头说，‘这是你的治疗方法’，但我们至少可以做的是让人们与其他具有相同突变的人取得联系。”成为这样一个群体的一份子，可以让人们更好地了解自己的未来，并为他们提供支持和理解。
倡导团体可以游说研究人员和资助机构，为他们的疾病研究做出贡献，并帮助寻找临床试验的参与者——通过根据潜在的遗传学对人群进行分组，这将更有可能获得成功。“这变得非常令人鼓舞，”纽约西弗自闭症研究与治疗中心主任 约瑟夫·巴克斯鲍姆说。
基因诊断还可以帮助家庭做出关于家庭计划和治疗方案的决定。例如，染色体 17 上一个名为 17q12 的区域的缺失与自闭症和精神分裂症有关，但用某些情绪稳定剂或抗精神病药物治疗患有此 CNV 的人可能是危险的：它也与肾功能衰竭和成人发病糖尿病有关，这些药物会加剧这些疾病。更重要的是，某些突变会增加患某些类型癌症的 风险。“了解这些突变在这些情况下非常有帮助，不仅在治疗自闭症方面，而且在更广泛地治疗患者方面，”格什温德说。
寻找更多基因
关于如何最好地推动该领域发展，存在许多争论，但大多数研究人员都同意的一件事是，需要识别更多与自闭症相关的突变。“现在仅仅做更多的外显子组测序就有很大的好处，”桑德斯说。“还有更多的基因有待发现：这些基因有望帮助患者；它们也将使我们更深入地了解自闭症是什么。”
然而，大部分使人易患自闭症的变异可能位于非编码区域。“如果一半的变异发生在编码区域之外，我们需要知道如何解释它们，”威格勒说。“仅凭这一点，我们就必须研究该区域。此外，我们将在这个过程中学到大量的生物学知识。”
非编码区域构成了“暗基因组”，约占整个基因组的 98%。由于对整个基因组进行测序的成本和工作量，大多数自闭症研究人员直到最近才一直专注于外显子组。几个团队现在正在对自闭症患者的整个基因组进行测序，目的是识别这些非编码区域中的风险变异。“全基因组测序不可避免地将取代外显子组测序，”桑德斯说。“这只是一个经济问题，即它的时刻是现在，还是在两年后，还是五年后。现在，这是一个很难回答的问题。”
今年 3 月，加拿大研究人员报告了迄今为止最大规模的自闭症患者全基因组数据集的结果。他们对 5000 多名个体（其中约一半患有自闭症）的整个基因组进行了测序。在研究人员确定的 61 个变异中，有 18 个之前没有 被明确地与自闭症联系起来。该团队发现，自闭症患者的许多 CNV 位于非编码区域。
一些团队正在应用其他资源，例如基因共表达图谱和蛋白质-蛋白质相互作用网络，来理解该病症的潜在生物学。随着研究人员发现更多自闭症风险基因，这些网络可能会变得更加强大。“问题是如何将所有这些遗传数据与其他“-组学”数据整合起来，而网络类型的方法可能在那里至关重要，”格什温德说。
大多数源于基因发现的自闭症研究都集中在分子和细胞水平的影响上，但从那里到整个回路和行为之间存在重要的差距。“最终，遗传学的价值很可能通过改进对回路水平功能和解剖学的理解来发挥作用，”斯特特说。
干细胞和新兴技术（例如脑类器官——所谓的培养皿中的“迷你大脑”）可以为研究人员提供研究人类神经元中遗传变异影响的绝佳机会。面对小鼠模型在研究以行为问题为特征的疾病方面的局限性，一些团队也正在 转向猴子，这使他们能够研究更复杂的社交互动。“我们未来应该做的一件事是将我们在人类身上发现的精确突变应用于灵长类动物，”威格勒说。
如今，威格勒又有了另一个伟大的想法：风险修饰因子。与自闭症密切相关的罕见变异也发生在没有自闭症的人身上——尤其是女性。研究人员知道，突变可以通过放大或减弱其他基因的影响来导致自闭症，因此两种突变可能会相互抵消是可行的。但很少有团队研究过这些组合。“人们将自闭症视为一种累加性疾病，”威格勒说，“但没有人真正关注累加性。”
这个想法让他想到一个可能的实验：取出两个单独具有破坏性影响的突变，并将它们都引入小鼠或猴子。具有这种组合预计会比单独具有任何一种突变更糟糕。“但如果最终结果是纠正呢？”威格勒问道。“那么我们就知道修饰因子是存在的。现在没有太多那种科学探索正在发生。”
这种性质的发现将预示着新一轮的进展。它也可能有助于解释为什么迄今为止发现的突变在其影响（或遗传学家所说的“外显率”）方面有所不同——有时才会导致自闭症。它也可能帮助研究人员开发疗法。“如果我们曾经在自闭症的两个突变中看到自我纠正缺陷，”威格勒说，“我会站起来欢呼。”