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希波克拉底在大约2400年前描述了流感的症状。但是，直到稳定、人口稠密的定居点兴起和畜牧业发展之后，流感病毒才成为真正的威胁。人类及其动物的这种拥挤为病毒提供了充足的机会从一个物种跳到另一个物种，并在沿途获得致命属性。
首次流感大流行记录于16世纪。1580年发生的那次疫情追踪了一条流行病学家今天会认识到的路径：它在夏季始于亚洲，然后在接下来的六个月中传播到非洲、欧洲和美洲。另一次大流行发生在1789年，即乔治·华盛顿就职的那一年，“在现代快速旅行方式出现之前，当一个人最快只能骑马飞奔时，”病毒学家和流行病学家理查德·E·肖普在1958年写道。即便如此，他说，它“像野火一样蔓延”。
肖普非常了解流感：1931年，他成为第一位在两种动物之间传播病毒的科学家，方法是将粘液从一头猪的鼻子转移到另一头猪的鼻子。由于肖普事先已从粘液中过滤掉细菌，因此他的实验首次表明，流感是由病毒引起的。两年后，一群英国科学家首次从一只生病的雪貂身上分离出人类形式的病毒。