是什么导致癌症？
大多数人会说是烟草烟雾。可能还有过多的酒精、阳光或烤肉；感染宫颈乳头瘤病毒；石棉。所有这些都与癌症有很强的联系，这是肯定的。但它们不能算是根本原因。 大部分人群都暴露在这些致癌物中，但只有极少数人因此患上危险的肿瘤。
根据定义，原因必然导致结果。癌症的直接原因必然是某些侮辱和意外的组合，诱导健康人体内的正常细胞转变为恶性，像野草一样生长并在不自然的地方发芽。
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在这个层面上，癌症的原因并不完全是个谜。事实上，十年前，许多遗传学家都相信科学正在逼近最终答案：癌症是累积突变的结果，这些突变改变了细胞 DNA 中的特定位置，从而改变了这些位置上癌症相关基因编码的特定蛋白质。这些突变影响两种癌症基因。第一种称为肿瘤抑制基因。它们通常会抑制细胞分裂的能力，而突变会永久地使这些基因失效。第二种称为癌基因，会刺激生长，换句话说，即细胞分裂。突变会将癌基因锁定在活跃状态。一些研究人员仍然认为，对少量癌症基因的这种促生长改变是每种人类癌症的初始事件和根本原因。
然而，在过去的几年里，杰出的肿瘤学家越来越挑战这一理论。没有人质疑癌症最终是一种 DNA 疾病。但是，随着生物学家追溯肿瘤的根源，他们在尚未癌变的细胞核内部发现了许多其他异常现象，但它们正在朝着那个方向发展。整个染色体，每个都包含 1000 个或更多基因，经常丢失或重复。染色体的片段经常被打乱、截断或融合在一起。对 DNA 或其盘绕的组蛋白进行的化学添加，不知何故会沉默重要的基因，但这个过程与突变不同，是可逆的。对肿瘤内恶性细胞的基因组进行扫描发现，它们通常带有无数罕见的突变，而不是少数常见的基因改变。
越来越多的证据催生了新的假设，这些假设与标准教条竞争，以解释哪些变化首先发生，以及在细胞及其后代从行为良好的组织转变为侵袭性肿瘤的十年转变过程中哪些异常最重要。挑战者对将疾病视为一种确定的遗传状态的支配观点提出异议。他们认为，将癌症视为一个混乱过程的结果，即墨菲定律和达尔文定律的结合，更为有用：任何可能出错的事情都会出错，而在竞争环境中，最多产的变体将占主导地位。
尽管存在这种共同的潜在原则，但新理论对哪种治疗方法效果最好做出了不同的预测。一些人认为，通过更好的筛查、饮食改变和新药，甚至可以通过旧药（如阿司匹林），可以完全预防许多癌症。其他理论则对这种希望表示怀疑。
[分割]恶性的标志
一种可行的癌症理论必须解释为什么癌症主要是老年病，以及为什么我们并非都死于癌症。70 岁的人被诊断出患有恶性肿瘤的可能性大约是 19 岁的人的 100 倍。然而，大多数人都能活到老年而不会患上癌症。
生物学家估计，超过 1000 万亿个细胞必须合作才能在 80 年的寿命中保持人类的健康。如果这些无数细胞中的任何一个都可能导致肿瘤，那么为什么只有不到一半的人口会患上严重到引起医生注意的癌症？
一种解释是，一个细胞必须获得几种非凡的技能才能成为恶性细胞。“为了使正常细胞作为癌症生长，必须扰乱五到六种不同的调节系统，”麻省理工学院怀特海研究所的罗伯特·A·温伯格断言。在 2002 年的一篇评论文章中，他和波士顿丹娜-法伯癌症研究所的威廉·C·哈恩认为，所有危及生命的癌症都表现出至少六种这种紊乱的能力。（尽管温伯格是标准范式的创始倡导者之一，但即使是那些挑战该理论的人也倾向于同意这种观点。）
例如，癌细胞在正常细胞会安静地等待特殊化学信号（例如，来自受伤的邻居）的情况下继续分裂。它们不知何故伪造了这些促生长信息。相反，肿瘤细胞必须忽略它们挤压的相邻组织以及它们自身的内部衰老机制发出的“停止分裂”的命令。
所有癌细胞的 DNA 都存在某种严重问题，并且随着它们一次又一次地加倍，由此产生的菌落中的许多细胞最终会远离供应氧气和营养物质的血管。这种压力会触发健康细胞中的自我毁灭机制。肿瘤细胞会找到某种方法来避免这种自杀。然后，它们必须说服附近的血管建造它们所需的繁荣基础设施。
几乎所有癌症获得的第五个紊乱是不朽性。正常人类细胞的培养在 50 至 70 代后停止分裂。这足以维持一个人度过一个世纪的健康生活。但是肿瘤中的绝大多数细胞很快死于其遗传缺陷，因此，如果肿瘤要生长，那些幸存下来的极少数细胞必须无限期地繁殖。幸存者部分通过操纵其端粒来实现这一点，端粒是保护每条染色体末端的无基因 DNA 和蛋白质复合物。
发展出这五种能力的肿瘤会造成麻烦，但它们可能不是致命的。第六个属性，即侵入附近组织然后转移到身体遥远部位的能力，赋予了癌症致命的特征。局部侵袭通常可以通过手术切除。但是，十分之九的癌症死亡是转移造成的。
肿瘤中只有极少数精英细胞似乎获得了这种从最初的肿块中脱离、在循环中漂浮并在与孕育它们的器官不同的器官中开始新菌落的能力。不幸的是，在发现它们时，许多癌症已经转移了，包括在美国，76% 的肺癌、55% 的结直肠癌和 37% 的乳腺癌。到那时，预后通常很严峻。
[分割]混乱的秩序
如果科学家能够追踪细胞在被致癌物或某些随机的生化事故最初袭击其 DNA 后走上癌症之路的步骤，医生就可以更快地发现早期肿瘤。研究人员广泛同意从旅程中出现的患病细胞的特征。正在积极争论的是推动力以及每个里程碑的顺序。
30 年来的主导范式是，肿瘤在突变和扩张的爆发中生长。对细胞的基因损害会删除或破坏肿瘤抑制基因——RB、p53、BRCA2 和 APC 是最著名的——从而抑制通常确保基因组完整性和细胞分裂过程的蛋白质。或者，突变可能会增加癌基因（例如 HER2/NEU、c-fos 或 c-erbB3）的活性，其蛋白质会刺激细胞繁殖。
癌症基因的变化使细胞摆脱了一种或多种正常限制，使其能够比其邻居繁殖得更多。细胞将其 DNA 序列中的异常传递给其后代，这些后代成为一种克隆军队，增长到其能力的极限。最终，对癌症基因的另一次随机突变会解除另一个束缚，从而引发另一次生长爆发。
细胞通常具有每条染色体的两个拷贝——一个来自母亲，另一个来自父亲——因此每个基因都有两个拷贝或等位基因。（在男性中，单条 X 和 Y 染色体是明显的例外。）仅对一个等位基因进行突变就足以永久激活癌基因。但是，要敲除肿瘤抑制基因的两个等位基因，需要两次打击。正确的基因中的 4 到 10 个突变可以转化任何细胞。理论上是这样。
突变基因范式获得了几乎普遍的认可，因为它很好地解释了科学家在对转基因小鼠和人类细胞培养物进行的实验中所看到的。但是，新技术现在允许研究人员调查直接从人体采集的癌变和癌前细胞的大部分基因组。最近的许多观察结果似乎与少数特定基因的突变是所有癌症根源的想法相矛盾。
[分割]无法解释的现象
例如，在 2003 年，当时在密歇根大学安娜堡分校、现在在斯坦福大学的迈克尔·F·克拉克领导的一个团队报告说，他们已经确定了人类乳腺癌中罕见细胞亚群的独特标志，这些细胞可以形成新的肿瘤。当将这种类型的少量 100 个细胞注射到缺乏免疫系统的小鼠体内时，会迅速引发疾病。从相同的九个乳腺恶性肿瘤中采集的数万个其他细胞，但缺乏明显的标志，却未能这样做。这些是首次为实体瘤分离出的肿瘤起始细胞，后来的研究证实，对于许多常见的人类癌症，肿瘤中只有一小部分细胞负责其生长和转移，从而导致患者的疾病和死亡。这种细胞的发现（有些人开始称之为“癌症干细胞”）对癌症的突变基因理论提出了一个问题。如果突变（从一个细胞复制到其后代）赋予肿瘤细胞其紊乱的能力，那么军队中的所有克隆不应该同样强大吗？
事实上，大多数肿瘤不是相同的克隆的聚集体。相反，仔细检查显示其细胞之间惊人的遗传多样性，其中一些细胞与正常人类细胞（以及彼此）如此不同，以至于可以公平地称为新物种。
2006 年，约翰霍普金斯大学的伯特·沃格尔斯坦和一大批合作者使用新的基因测序技术检查了从 11 个乳腺肿瘤和 11 个结直肠癌中采集的样本中的 13,000 多个基因。他们发现这些基因中有 1149 个（接近 9%）存在非遗传突变。比突变基因的绝对数量更令人惊讶的是，肿瘤之间甚至同一肿瘤内的细胞之间缺乏一致性。没有一个基因在超过 5% 的肿瘤中发生突变。
此外，一些最常发生改变的癌症基因具有奇怪的不一致效应。Vogelstein的研究小组还报告说，研究较多的癌基因c-fos和c-erbB3在肿瘤中的活性竟然比在附近的正常组织中更低。肿瘤抑制基因RB在一些结肠癌中被证明是过度活跃的，而不是失活的，而且令人费解的是，它似乎保护这些肿瘤免受其自身破坏机制的影响。
“两次打击”假说——即肿瘤抑制基因的两个等位基因都必须失活——也被一种称为单倍体功能不足的现象所颠覆。在某些癌症中，事实证明，肿瘤抑制基因根本没有发生突变。它们的输出只是减少了，而这似乎就足以推动细胞走向恶性。这种效应现在已经在十几个以上的肿瘤抑制基因中观察到，研究人员预计会发现更多类似的基因。仅仅寻找基因蛋白的存在与否过于简单化了。剂量很重要。
[break] 超越突变
研究人员现在正更密切地关注其他现象，除了基因DNA序列的错误之外，这些现象可以显著改变细胞中蛋白质的剂量。包含该基因的染色体（或其一部分）的丢失或获得可以做到这一点。控制基因翻译成蛋白质频率的调节因子的调整也可以做到这一点，以及通过可逆手段改变基因活性的表观遗传现象也可以做到这一点。所有这些变化在已确诊的癌症中几乎普遍存在。
“如果你观察成年人的大多数实体瘤，它看起来就像有人在细胞核中引爆了一颗炸弹，”哈恩说。“在大多数细胞中，有大块染色体连接在一起，以及整个染色体的重复或丢失。”癌症生物学家称这种细胞为非整倍体。
大约一个世纪前，德国生物学家西奥多·博维里注意到了癌细胞中母系和父系染色体数量之间奇怪的不平衡。他甚至认为，非整倍体细胞可能会导致这种疾病。但是科学家们没有找到染色体混乱的复发模式——事实上，典型癌细胞的基因组不仅是非整倍体，而且也不稳定，每隔几代就会发生变化。因此，随着对癌基因的搜索开始取得成果，博维里的想法被放弃了。肿瘤细胞内部的非整倍性和大规模基因组不稳定被认为是癌症的副作用，而不是先决条件。
但是，尽管经过三十年的努力，癌基因/肿瘤抑制基因假说也未能确定在每一种最常见和致命的人类癌症中都会发生的一组特定基因突变。因此，现在，哈恩说，“问题是哪个先发生：突变还是非整倍体？”
至少有四种相互竞争的答案。最新且最具争议的理论——即癌症通常起源于赋予健康器官生长和愈合能力的干细胞——在本期其他地方讨论[参见第40页的迈克尔·F·克拉克和迈克尔·W·贝克尔撰写的“干细胞：癌症的真正罪魁祸首？”]。因此，我们将重点关注三种更成熟的想法。我们称它们为修正教条、早期不稳定理论和全非整倍体理论。令人鼓舞的是，所有这四种理论似乎都在趋同，因为它们都在适应新的实验结果。
标准教条的修正形式复活了劳伦斯·A·勒布在1974年提出的一个想法，他现在在华盛顿大学工作。他和其它遗传学家估计，平均而言，在一个人的一生中，随机突变只会影响任何给定细胞中的一个基因。勒布认为，必须有某种东西——致癌物、活性氧化剂，或者可能是细胞DNA复制和修复机制的故障——必须显著加速突变率。
多年来，他认为“在癌症发生的早期，存在大量的随机突变——每个细胞有10,000到100,000个”，但他几乎没有证据支持这一观点。然而，在2006年，技术进步到勒布能够通过比较p53基因的非编码部分在正常和恶性人类细胞中发生小突变的速度来测试他的假设。他的测试表明，癌细胞每1亿个核苷酸携带65到475个突变，而正常细胞的突变少于4个。这似乎与勒布预期的突变率增加100,000倍相去甚远，但这仍然是一个需要解释的重要发现。
因此，勒布的修正教条可能会为长期以来被接受的癌症生命史增加一个序言。但这个故事中最重要的情节仍然是相同的：使细胞繁殖成功率提高的基因突变。在这个叙事中，被破坏且不断变化的染色体只是偶然的副产品。
[break] 从一开始就不稳定
约翰霍普金斯大学的沃格尔斯坦和他以前的同事，现就职于诺华公司的克里斯托夫·伦高尔提出了一种替代理论，其中染色体不稳定可以早期发生。然后，遗传波动与自然选择相结合，产生良性生长，这种生长可能稍后转化为侵袭性恶性肿瘤和危及生命的转移。
在他们的假设中，有几个“主”基因，其功能对于细胞正确繁殖至关重要。如果这些基因中的任何一个被禁用，无论是通过表观遗传还是突变，细胞每次尝试进行精心编排的细胞分裂舞蹈时都会绊倒，从而将一些染色体混淆为非整倍体状态。一个结果是使细胞随机丢失其基因两个等位基因之一的速度增加100,000倍。对于肿瘤抑制基因，丢失的等位基因可能会有效地使该基因失效，要么是因为剩余的拷贝已经发生突变，要么是因为单倍体功能不足效应。伦高尔和沃格尔斯坦仍然认为，在恶性肿瘤爆发之前，必须改变一些癌症基因。
一些观察结果确实支持早期不稳定理论。在2000年，伦高尔的实验室检查了结肠腺瘤——偶尔会变成恶性的良性息肉——并观察到超过90%的腺瘤至少有一个染色体片段多余或缺失。超过一半的腺瘤失去了5号染色体的长臂，那里是APC肿瘤抑制基因的所在地，该基因长期以来与结肠癌的形成有关。其他研究人员在从胃、食道和乳房中提取的癌前生长物中也发现了类似的异常染色体。
然而，早期不稳定理论仍然有一些悬而未决的问题。具有不稳定染色体的细胞如何才能战胜其稳定的同类细胞？奥斯陆大学的免疫学家贾尔·布雷维克认为，在正常情况下，它们可能不会。但是在“战区”，当致癌物或其他压力源不断对细胞造成损害时，正常细胞会停止分裂，直到它们完成对其DNA的修复。遗传不稳定的细胞之所以会这样，是因为它们的DNA修复系统已经损坏。因此，它们只是忽略损害，继续增殖，从而脱颖而出，布雷维克推测。
但是，首先是什么扰乱了染色体？尽管已经出现了一些有力的怀疑对象，但尚未明确确定任何基因是主基因。威斯康星大学麦迪逊分校的贝丝·A·A·韦弗和她的合作者可能在他们对一个名为CENP-E的基因的研究中发现了一个线索。从该基因产生的蛋白质是指导染色体在细胞分裂过程中复制和分离的几个关键蛋白质之一。在今年于加利福尼亚州奥克兰举行的染色体癌症研究学会会议上，韦弗报告说，在小鼠胚胎中，如果缺少两个CENP-E拷贝中的一个（因此仅产生正常CENP-E蛋白的一半），染色体会迅速偏离。在几周内，超过一半的胚胎细胞变成非整倍体。当这些动物长大后，他们患脾脏癌和肺癌的几率远高于具有正常CENP-E基因的对照小鼠。
[break] 一路非整倍体
另一方面，也许细胞甚至在任何主基因、癌基因或肿瘤抑制基因发生突变之前就可能变成恶性。加州大学伯克利分校的彼得·杜斯伯格提出了第三种理论：几乎所有癌细胞都是非整倍体（白血病是一个例外），因为它们一开始就是这样。许多事情会干扰分裂的细胞，从而使其一个子细胞被剥夺了正常的46条染色体，而另一个子细胞则被赋予了额外的染色体。杜斯伯格指出，石棉纤维可以在物理上破坏这个过程。
大多数非整倍体细胞是死产或生长迟缓的。但是，他认为，在罕见的幸存者中，数千个基因的剂量会发生改变。这会破坏合成和维持DNA的酶团队。双螺旋中会出现断裂，使基因组进一步不稳定。“细胞的非整倍性越高，它就越不稳定，并且它就越有可能产生新的染色体组合，使其能够在任何地方生长，”杜斯伯格解释道。
与另外三种理论不同，全非整倍体假说预测，肿瘤的出现和进展与其细胞中染色体的组合，而不是那些染色体上基因的突变更加密切相关。一些观察结果似乎证实了这一想法。
国家癌症研究所的癌症基因组学负责人托马斯·里德在奥克兰会议上介绍了他在人类宫颈癌和结直肠癌中对非整倍体的调查，从中获得了支持证据。“毫无疑问，存在基因组失衡的复发模式，”里德断言。“例如，每一个[非遗传性]结直肠癌病例都有7、8、13或20号染色体的获得，或18号染色体的丢失。在宫颈癌中，3号染色体的非整倍体发生得非常早，而且这些细胞似乎具有选择性优势。”里德发现，异常染色体的平均数量从正常细胞中的0.2逐渐增加到转移性结肠肿瘤细胞中的12个。
“因此，我实际上认为杜斯伯格是正确的，即非整倍体可能是癌细胞中第一个遗传异常，”里德说。“但是他也认为不需要基因突变。这根本不是真的。”
[break] 从根源上阻止癌症
无论是标准教条还是挑战它的任何新理论，都无法完全理清我们称之为癌症的100多种疾病的错综复杂的根源，并将其解释为单一原理的变体。所有理论都需要扩展，以纳入表观遗传现象仍然神秘的作用，而表观遗传现象可能至关重要。
确定哪种想法比其他想法更正确非常重要，因为它们各自对最常见的致命癌症最有效的治疗方法做出了不同的预测。在标准观点中，肿瘤实际上对癌基因产生的蛋白质上瘾，并被肿瘤抑制蛋白毒害。因此，药物的设计应旨在打破成瘾或提供毒药。实际上，一些较新的药物，例如格列卫（用于罕见的白血病和胃癌）和赫赛汀（用于一种晚期乳腺癌），正在利用这种策略。
但是，包括格列卫和赫赛汀在内的所有现有疗法都会在某些患者中失败，因为他们的肿瘤会演变成耐药菌株。勒布担心可能没有简单的方法可以解决这个问题；毕竟，他的最新研究表明，任何大小可观的肿瘤都包含多达一万亿个随机突变。“如果我是对的，那么在任何给定的肿瘤中，都会有随机突变的细胞保护它们免受你可以想到的任何治疗，”勒布说。“因此，你所能希望的最好结果是延缓肿瘤的生长。你无法治愈它。”
对于老年人——毕竟，他们是癌症的主要受害者——足够的延缓可能和治愈一样好。比减缓肿瘤的生长更好的是首先延缓其形成。如果伦高尔、韦弗和其他人成功鉴定出主基因，那么也可以开发出保护或恢复其功能的药物。约翰霍普金斯小组已经将其一些细胞系授权给制药行业用于药物筛选。
如果全染色体异常理论是正确的，那么采用不同类型的筛查方法可能是最好的途径。目前还没有已知的方法可以选择性地杀死染色体异常的细胞。但是，如果活组织检查发现过多的非整倍体细胞，可能需要在某些情况下进行仔细监测甚至预防性手术。杜斯伯格建议应该测试食物、药物和化学物质，以识别导致非整倍体的化合物。而韦弗发现，虽然CENP-E缺陷的小鼠细胞如果为中度非整倍体则具有高度致瘤性，但高度非整倍体的细胞实际上会抑制肿瘤的形成。或许有可能设计出通过加剧癌细胞的非整倍性来杀死它们的药物。
总有一天，科学将对癌症的病因给出明确的答案。这可能是一个非常复杂的答案，它可能迫使我们将希望从治愈疾病的药物转移到预防疾病的药物上。即使在不清楚原因的情况下，医生也发现每天服用一片婴儿阿司匹林似乎可以预防结肠腺瘤，并降低某些成年人患上一种乳腺癌的风险。这种效果很小。但这却是从化疗走向更好替代方案的一步：化学预防。