非天然的自然

与疾病的斗争就像神话中西西弗斯的任务一样：总是逆流而上，永无止境。 尽管现代医学取得了令人瞩目的成就，但新疾病不断涌现，对新型疗法的需求也持续存在，即使像结核杆菌这样常见的微生物也在对抗生素等常用化合物产生耐药性。

与此同时，自 20 世纪 70 年代以来，从生物体中发现新药的速度已经放缓；如今在筛选程序中标记的大多数天然生物活性化合物最终都被证明是已知的分子。 因此，制药公司对一种创新技术感到兴奋，该技术可以生产自然界中未知的复杂分子，这些化合物可能构成下世纪药物的基础。

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一种用于快速创建新型化合物的通用方法，称为组合化学，是从简单实体组装分子（参见Gary Stix 的“破解组合”）。 不幸的是，许多药物的结构非常复杂，以至于超出了目前组合方法的能力范围。 因此，人们对一种更精细的技术——工程生物合成——越来越感兴趣，该技术利用酶和微生物作为候选药物的组装者。

过去两年的突破已将工程生物合成从基础研究的深奥领域推向了有希望的新药来源。 以这种方式制造的物质被异想天开地称为“非天然天然产物”，但没有人嘲笑它们的潜在价值。“你能否使用基因工程来生成新颖的、结构复杂的分子？ 答案是肯定的，”斯坦福大学的 Chaitan S. Khosla 说，他是该领域的领军人物之一。 此外，Khosla 表示，其中一些定制分子已显示出生物效应。 他在旧金山创立了一家名为 Khosan 的公司，以开发这项技术。

工程生物合成的目标是模仿和修改细菌和真菌自然进行的化学构建过程。 这些微生物（一直是药物的丰富来源）通过多步过程制造抗生素化合物和其他一些大型分子。 其中一些化合物，如抗菌剂土霉素和抗癌剂阿霉素，是在微生物中由许多不同的酶依次完成一项工作而制造出来的。

但是，一些化学结构最复杂的药物，包括一类商业上重要的药物，即大环内酯类抗生素，是在细菌内部由一个像装配线一样工作的大型酶复合体构建的。

最近的大部分注意力都集中在这种装配线过程上，特别是细菌红霉素糖多孢菌用于生产红霉素（一种广泛使用的抗生素）的过程。 为了弄清楚这个过程是如何运作的，剑桥大学的 Peter F. Leadlay 和雅培实验室的 Leonard Katz 首先确定了编码制造该药物的酶复合体的基因。

研究人员发现，该复合体——一种 1 型聚酮合酶——由三对蛋白质组成，这些蛋白质共同包含至少 28 个发生合成反应的位点。 这些反应中的每一个都为不断增长的红霉素分子添加一个片段或形成一些化学键，然后将分子传递到下一个位点。 该复合体逐渐组装成碳原子的“骨架”，最终连接两端形成一个大环：即完成的红霉素分子。

Leadlay 和 Khosla 正在相互竞争，以了解化学装配线的细节。 通过分析编码该复合体的基因，两位研究人员领导的小组已经表明，红霉素糖多孢菌中的许多活性位点由结构相似的单元或模块组成。 这一观察结果提出了令人鼓舞的前景，即基因工程可以重组这些模块，以创建可能制造新的、具有医学价值的化合物的变异复合体。

在这个想法被尝试之前，没有人确定改变后的复合体是否会产生任何东西；也许重新设计的复合体会简单地停滞不前。 但是通过基因拼接，剑桥小组和 Khosla 的小组（以及后者的合作者）都成功地在通常缺乏红霉素复合体的细菌中生产出了红霉素复合体的有效版本。 这些重新设计的复合体产生了结构修饰的抗生素变体。 例如，科学家进行了一些基因改造，消除了复合体的某些部分；由此产生的复合体尺寸减小，并合成了比红霉素小的环状分子。

那些环的化学结构与预测的完全一致，证实了早期的迹象，即该复合体足够灵活，可以承受一些变化而不会“卡住”化学装配线。 因此，至少在一个案例中，可以重组细菌复合体以创造“非天然”药物，即细菌永远不会自行合成的药物。 其他实验表明，通过提供不同的起始材料，也可以改变从复合体中产生的产物。

最近，该领域的研究人员甚至进一步突破了自然限制，使红霉素复合体和其他药物生产复合体在试管中发挥作用——也就是说，完全不使用细菌。 这种解放使得进行实验更容易。 像红霉素复合体中看到的那种模块化结构似乎出现在许多不同的微生物中：例如，合成四环素的链霉菌细菌中的复合体也存在相同的基本链延长单元。

制药公司对工程细菌可能产生嵌合抗生素——结合了不同母体分子最佳特征的混合药物——的前景感到垂涎欲滴。 由于微生物将没有机会进化出对嵌合分子的抗药性，因此这些药物可能比目前广泛使用的抗生素更有效。 剑桥大学 Leadlay 的同事 James Staunton 说，他的机构已经申请了与嵌合抗生素相关的专利。 辉瑞、葛兰素威康和雅培实验室也在探索这项技术或正准备这样做。

可能需要数年时间才能尘埃落定，研究人员才能了解非天然天然化合物是否真的将代表新药的重要来源。 Khosla 态度乐观，估计在基因改造系统中构建大型复杂分子阵列所需的技术已经开发了 80%。 他说，他的团队已经使用生物合成方法创造了 100 个新型分子。

Leadlay 提出了更谨慎的评估。 他指出，一些实验产生了意想不到的产物，表明控制酶复合体的规则可能并不总是像最初看起来那么简单。 但 Leadlay 指出，即使非天然天然产物本身不适合作为药物，它们也可能被纳入通过组合化学创建主题变体的方案中。 无论如何，可能存在的未开发化合物的数量是巨大的，并且肯定会包含一些宝藏。“这是一个巨大的草堆，”Leadlay 沉思道，“但我相信有些事情是可能的。”