仅从里程数和车型年份，您就可以对二手车的状况进行相当多的假设。重度驾驶的磨损和时间的流逝将不可避免地造成损失。这似乎也适用于人类的衰老，但这种类比存在缺陷，因为无生命的机器和生物之间存在一个关键的区别：在生物系统中，退化并非不可避免，生物系统可以对其环境做出反应，并利用自身的能量进行防御和修复。
曾几何时，科学家认为衰老不仅是退化，还是生物体基因 programmed 发育的主动延续。一旦个体达到成熟，“衰老基因”就开始引导其走向坟墓。这种观点已被否定，传统的智慧现在认为，衰老实际上只是随着时间的推移而磨损，因为身体正常的维护和修复机制只是在减弱。进化自然选择，按照这种逻辑，一旦生物体过了生育年龄，就没有理由让它们继续工作。
然而，我们和其他研究人员发现，一组基因参与了生物体承受压力环境（例如过热或食物或水短缺）的能力，这些基因有能力保持其自然防御和修复活动的强劲势头，而与年龄无关。通过优化身体的生存功能，这些基因最大限度地提高了个体度过危机的机会。如果它们保持激活状态足够长的时间，它们还可以显著增强生物体的健康状况并延长其寿命。本质上，它们代表了衰老基因的反面——长寿基因。
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大约 15 年前，我们开始研究这个想法，当时我们设想进化会偏爱一种通用的调节系统来协调这种众所周知的对环境压力的反应。如果我们能够识别出充当其主控制器的基因或基因，从而充当生物体寿命的主调节器，那么这些天然防御机制可能会变成对抗现在显然与人类衰老同义的疾病和衰退的武器。
最近发现的许多基因，以诸如 daf-2、pit-1、aak-1、clk-1 和 p66Shc 等神秘名称而闻名，已被发现会影响实验室生物的抗压能力和寿命，这表明它们可能是应对逆境的根本机制的一部分[参见第 54 页的表格]。但我们自己的两个实验室专注于一个名为 SIR2 的基因，该基因的变体存在于迄今为止研究的所有生物中，从酵母到人类。该基因的额外拷贝增加了酵母、线虫和果蝇等不同生物的寿命，我们正在努力确定它是否对更大的动物（如小鼠）也产生同样的效果。
作为首批被识别出的长寿基因之一，SIR2 是特征最明确的，因此我们将在此重点介绍其工作原理。它们说明了基因调节的生存机制如何延长寿命和改善健康，并且越来越多的证据表明 SIR2 可能是该机制的关键调节器。
沉默是金
我们首先通过询问是什么导致单个面包酵母细胞衰老，以及是否单个基因可以控制这种简单生物的衰老，从而发现 SIR2 是一个长寿基因。许多人认为，理解酵母的寿命会告诉我们任何关于人类衰老的信息是荒谬的。酵母的衰老是通过计算母细胞在死亡前分裂产生子细胞的次数来衡量的。典型的酵母细胞的寿命约为 20 次分裂。
我们中的一位（Guarente）首先筛选酵母菌落中异常长寿的细胞，希望能找到负责其长寿的基因。这个筛选产生了一个名为 SIR4 的基因的单一突变，该基因编码包含 Sir2 酶的蛋白质复合物的一部分。SIR4 中的突变导致 Sir2 蛋白聚集在酵母基因组中重复性最高的区域，这是一个包含编码细胞蛋白质工厂（称为核糖体 DNA (rDNA)）的基因的区域。平均酵母细胞的基因组中存在 100 多个 rDNA 重复序列，并且它们难以保持稳定状态。重复序列容易相互“重组”，这种过程在人类中会导致多种疾病，例如癌症和亨廷顿病。我们的酵母研究结果表明，母细胞的衰老是由某种形式的 rDNA 不稳定性引起的，而 Sir 蛋白可以减轻这种不稳定性。
事实上，我们发现了一种令人惊讶的 rDNA 不稳定性。在分裂几次后，酵母母细胞将 rDNA 的额外拷贝作为环状环排出基因组。这些染色体外 rDNA 环 (ERC) 与母细胞的染色体一起复制，在细胞分裂之前，但之后仍留在母细胞的细胞核中。因此，母细胞积累了越来越多的环，最终注定其灭亡，可能是因为复制 ERC 消耗了如此多的资源，以至于她无法再管理复制自己的基因组。
然而，当在酵母细胞中添加 SIR2 基因的额外拷贝时，rDNA 环的形成受到抑制，细胞的寿命延长了 30%。这一发现解释了 SIR2 如何在酵母中充当长寿基因，但令人惊讶的是，我们很快发现 SIR2 基因的额外拷贝也使线虫的寿命延长了多达 50%。我们不仅对进化距离如此之远的生物之间的这种共性感到惊讶，而且对成年蠕虫身体仅包含非分裂细胞这一事实感到惊讶——因此，酵母中的复制衰老机制不适用于蠕虫。我们想确切地知道 SIR2 基因的作用。
正如我们很快发现的那样，该基因编码一种具有全新活性的酶。细胞 DNA 缠绕在一组称为组蛋白的包装蛋白周围。这些蛋白带有化学标签，例如乙酰基，这些标签决定了组蛋白包装 DNA 的紧密程度。从组蛋白中去除乙酰基会进一步收紧包装，并使 DNA 无法被负责从染色体中弹出 rDNA 环的酶访问。这种去乙酰化的 DNA 形式被称为沉默的，因为基因组这些区域中的任何基因都无法被激活。
Sir 蛋白早已知与基因沉默有关——事实上，SIR 代表沉默信息调节器。Sir2 是几种从组蛋白中去除乙酰基标签的酶之一，但我们发现它的独特之处在于其酶活性绝对需要一种普遍存在的小分子 NAD，NAD 长期以来一直被认为是细胞中许多代谢反应的通道。Sir2 和 NAD 之间的这种关联令人兴奋，因为它将 Sir2 活性与代谢联系起来，从而可能与热量限制中观察到的饮食与衰老之间的关系联系起来。
热量连接
限制动物的热量摄入是已知延长寿命的最著名干预措施。它在 70 多年前被发现，至今仍是唯一被绝对证明有效的干预措施。限制饮食方案通常包括将个体的食物消耗量与被认为是其物种正常的食物消耗量相比减少 30% 到 40%。从大鼠和小鼠到狗，甚至可能是灵长类动物，坚持这种饮食的动物不仅寿命更长，而且在延长的寿命期间也更健康。大多数疾病，包括癌症、糖尿病甚至神经退行性疾病，都被阻止了。生物体似乎被超充能以求生存。某些生物的唯一明显的权衡是生育能力丧失。
理解热量限制起作用的机制并开发重现其健康益处的药物，一直是几十年来的诱人目标[参见马克·A·莱恩、唐纳德·K·英格拉姆和乔治·S·罗斯的“认真寻找抗衰老药丸”；大众科学：保持年轻的科学，2004]。这种现象长期以来归因于新陈代谢的简单减缓——细胞从燃料分子中产生能量——因此减少了其响应较少食物而产生的有毒副产品。
但这种观点现在看来是不正确的。热量限制不会减缓哺乳动物的新陈代谢，而在酵母和蠕虫中，新陈代谢既被加速又被饮食改变。因此，我们认为热量限制是一种生物压力源，类似于自然的食物短缺，它诱导防御反应以提高生物体的生存机会。在哺乳动物中，其影响包括细胞防御、修复、能量产生和程序性细胞死亡（称为细胞凋亡）的激活的变化。我们渴望了解 Sir2 可能在这些变化中发挥什么作用，因此我们首先研究了它在简单生物中的热量限制期间的作用。
在酵母中，我们发现限制食物供应会影响两条途径，这两条途径会增加细胞中 Sir2 的酶活性。一方面，热量限制会开启一个名为 PNC1 的基因，该基因产生一种酶，可以去除细胞中的烟酰胺，一种类似于维生素 B3 的小分子，它通常会抑制 Sir2。与热量限制是一种激活生存反应的压力源的观点一致，PNC1 也受到其他已知可以延长酵母寿命的轻微压力源的刺激，例如温度升高或过量的盐。
酵母中由热量限制引起的第二条途径是呼吸作用，这是一种能量产生模式，它产生 NAD 作为副产品，同时降低其对应物 NADH 的水平。事实证明，NAD 不仅激活 Sir2，NADH 还是该酶的抑制剂，因此改变细胞的 NAD/NADH 比率会深刻地影响 Sir2 的活性。
在看到延长寿命的生物压力如何增加 Sir2 的活性后，问题变成了，Sir2 是否是产生长寿所必需的？答案似乎是响亮的肯定。测试 Sir2 是否对这个过程至关重要的一种方法是去除其基因并确定效果是否仍然存在。在像果蝇这样复杂的生物中，热量限制确实需要 SIR2 来延长寿命。而且由于成年果蝇的身体包含许多类似于哺乳动物器官的组织，我们怀疑哺乳动物的热量限制也可能需要 SIR2。
然而，如果人类想要获得热量限制的健康益处，那么极端的节食并不是一个合理的选择。需要能够以类似方式调节 Sir2 及其同胞（统称为 Sirtuins）活性的药物。一种名为白藜芦醇的 Sirtuin 激活化合物或 STAC 已被证明特别有趣。白藜芦醇是一种存在于红酒中的小分子，由多种植物在受到压力时制造。至少有 18 种其他植物在响应压力时产生的化合物也被发现可以调节 Sirtuins，这表明植物可能使用这些分子来控制它们自己的 Sir2 酶。
喂食白藜芦醇给酵母、蠕虫或果蝇，或将它们置于热量限制饮食中，可以延长它们约 30% 的寿命，但这仅在它们拥有 SIR2 基因的情况下才有效。此外，过度产生 Sir2 的果蝇的寿命会增加，但白藜芦醇或热量限制无法进一步延长其寿命。最简单的解释是，热量限制和白藜芦醇都通过激活 Sir2 来延长果蝇的寿命。
喂食白藜芦醇的果蝇不仅寿命更长，尽管它们想吃多少就吃多少，而且它们也没有因热量限制而经常导致的生育能力下降。对于我们这些希望用靶向 Sir2 酶的分子来治疗人类疾病的人来说，这是一个令人欣慰的消息。但首先，我们希望更好地了解 Sir2 在哺乳动物中的作用。
乐队指挥
酵母 SIR2 基因的哺乳动物版本被称为 SIRT1（“SIR2 同源物 1”）。它编码一种蛋白质 Sirt1，该蛋白质具有与 Sir2 相同的酶活性，但也使细胞核内和细胞质外的各种蛋白质去乙酰化。Sirt1 靶向的其中几种蛋白质已被鉴定出来，并且已知它们控制关键过程，包括细胞凋亡、细胞防御和新陈代谢。因此，SIR2 基因家族潜在的长寿增强作用似乎在哺乳动物中得到了保留。但毫不奇怪，在更大、更复杂的生物体中，Sirtuins 实现其效果的途径也变得更加复杂。
例如，小鼠和大鼠中 Sirt1 的增加，允许一些动物的细胞在通常会触发其程序性自杀的压力下存活。Sirt1 通过调节其他几种关键细胞蛋白的活性来做到这一点，例如 p53、FoxO 和 Ku70，这些蛋白要么参与设定细胞凋亡的阈值，要么参与提示细胞修复。因此，Sirt1 增强了细胞修复机制，同时为它们争取了工作时间。
在一生中，细胞凋亡引起的细胞损失可能是衰老的重要因素，尤其是在心脏和大脑等不可再生的组织中，减缓细胞死亡可能是 Sirtuins 促进健康和长寿的一种方式。在 Wallerian 突变小鼠品系中可以看到 Sirt1 促进哺乳动物细胞存活能力的惊人例子。在这些小鼠中，单个基因被复制，突变使它们的神经元对压力具有高度抵抗力，从而保护它们免受中风、化疗引起的毒性和神经退行性疾病的侵害。
2004 年，圣路易斯华盛顿大学的 Jeffrey D. Milbrandt 和他的同事表明，这些小鼠中的 Wallerian 基因突变增加了产生 NAD 的酶的活性，而额外的 NAD 似乎通过激活 Sirt1 来保护神经元。此外，Milbrandt 的小组发现，STAC（如白藜芦醇）对正常小鼠的神经元产生了类似于 Wallerian 突变的保护作用。
在法国国家健康与医学研究所的 Christian Nri 最近的一项研究中，白藜芦醇和另一种 STAC 非瑟酮被证明可以防止神经细胞在两种不同的人类亨廷顿病动物模型（蠕虫和小鼠）中死亡。在这两种情况下，STAC 的保护作用都需要 Sirtuin 基因活性。
Sirtuins 在单个细胞中的保护作用正变得越来越清晰。但如果这些基因是热量限制益处的介质，那么一个尚未解决的难题仍然存在，即饮食如何调节它们的活性，从而调节整个动物的衰老速度。约翰·霍普金斯大学医学院的 Pere Puigserver 和他的同事最近的研究表明，禁食条件下肝细胞中的 NAD 水平升高，促使 Sirt1 活性增加。Sirt1 作用的蛋白质之一是称为 PGC-1 的重要基因转录调节器，然后 PGC-1 引起细胞葡萄糖代谢的变化。因此，发现 Sirt1 既充当营养可用性的传感器，又充当肝脏反应的调节器。
类似的数据引发了一种观点，即 Sirt1 是肝脏、肌肉和脂肪细胞中的中心代谢调节器，因为它通过细胞内 NAD/NADH 比率的变化来感知饮食变化，然后在这些组织中的基因转录模式中发挥深远的影响。该模型可以解释 Sirt1 如何整合第 72 页描述的许多影响寿命的基因和途径。
然而，可能不止一种机制介导 Sirt1 的全身活动。另一个有吸引力的假设是，哺乳动物通过以体脂肪形式储存的能量量来记录它们的食物可用性。脂肪细胞分泌激素，将信号传递给身体的其他组织，但它们的信息取决于储存的脂肪水平。通过减少脂肪储存，热量限制可能会建立一种传达“稀缺”的激素信号模式，从而激活细胞防御。与此观点一致的是，无论食物摄入量如何，基因工程改造为格外瘦弱的小鼠往往寿命更长。
这种可能性使我们想知道 Sirt1 反过来是否也调节响应饮食的脂肪储存。事实上，食物限制后脂肪细胞中的 Sirt1 活性增加，导致脂肪储存从细胞转移到血液中，以便在其他组织中转化为能量。我们推测 Sirt1 感知饮食，然后决定脂肪储存水平，从而决定脂肪细胞产生的激素模式。这种对脂肪及其发送信号的影响反过来会设定整个生物体的衰老速度，并使 Sirt1 成为哺乳动物热量限制赋予长寿的关键调节器。它还将衰老和代谢疾病（包括与脂肪过量相关的 2 型糖尿病）紧密联系起来。因此，药理学干预脂肪细胞中的 Sirt1 途径可能不仅能阻止衰老，还能阻止特定疾病。
Sirt1 修改的另一个关键过程是炎症，炎症与多种疾病有关，包括癌症、关节炎、哮喘、心脏病和神经退行性疾病。弗吉尼亚大学的 Martin W. Mayo 和他的同事最近的工作表明，Sirt1 抑制 NF-κB，一种促进炎症反应的蛋白质复合物。Sirt1 激活化合物白藜芦醇具有相同的效果。这一发现特别令人鼓舞，既因为寻找抑制 NF-kB 的分子是药物开发的一个非常活跃的领域，又因为热量限制的另一个众所周知的效果是其抑制过度炎症的能力。
如果 SIR2 因此是受压力激活的衰老调节系统的主要控制器，那么它可能是通过充当包括激素网络、细胞内调节蛋白和其他与长寿相关的基因在内的演奏者乐团的指挥来发挥作用的。人们可能会问，除 Sirt1 之外的哺乳动物 sirtuins 是否参与热量限制。答案似乎是肯定的。在能量限制下，生物体分解脂肪和氨基酸，而不是储存它们。Sirt4 是一种线粒体驻留 sirtuin，在调节这种饮食适应中起着重要作用。Sirt4 通过调节线粒体内的酶谷氨酸脱氢酶来确定氨基酸谷氨酸和谷氨酰胺是否被加工以获取能量。我们怀疑七种 sirtuins 中的大多数或全部都指导哺乳动物的代谢变化，这些变化有助于热量限制饮食赋予的抗压能力和长寿。
从防御到进步
因为人们已经寻求减缓衰老数万年而没有成功，所以有些人可能难以接受人类衰老可能通过调整少数基因来控制。然而，我们知道可以通过简单的饮食改变来阻止哺乳动物的衰老：热量限制有效。我们已经证明，Sirtuin 基因控制着与热量限制相同的许多分子途径。在不真正了解衰老的精确和潜在的无数原因的情况下，我们已经在各种生命形式中证明，可以通过操纵少数调节器并让他们照顾生物体的健康来延迟衰老。
我们还知道 SIR2 基因家族在很久以前就进化了，因为今天它们存在于从面包酵母、利什曼原虫寄生虫和线虫到果蝇和人类的生物体中。在所有这些生物体中，除了最后一个尚未经过测试的生物体外，Sirtuins 决定了寿命的长短。仅凭这一事实就使我们确信，人类 Sirtuin 基因可能掌握着我们健康和长寿的关键。
我们两个实验室都在进行严格控制的小鼠实验，这些实验应该很快告诉我们 SIRT1 基因是否控制哺乳动物的健康和寿命。我们将在几十年内无法明确知道 Sirtuin 基因如何影响人类寿命。因此，那些希望吞下药丸并活到 130 岁的人可能出生得有点早了。然而，我们这些已经活着的人可能会看到调节 Sirtuin 酶活性的药物被用于治疗特定疾病，如阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和心脏病。事实上，几种此类药物已开始用于治疗糖尿病、疱疹和神经退行性疾病的临床试验。
从长远来看，我们期望揭开长寿基因的秘密将使社会能够超越治疗与衰老相关的疾病，并从一开始就预防它们发生。可能很难想象当人们能够在 90 多岁时仍然感到年轻并相对摆脱当今的疾病时，生活会是什么样子。有些人可能会怀疑，篡改人类寿命是否是个好主意。但在 20 世纪初，出生时的预期寿命约为 45 岁。由于抗生素和公共卫生措施的出现，使人们能够幸存下来或避免传染病，预期寿命已上升到约 75 岁。社会适应了平均寿命的这种巨大变化，很少有人愿意回到没有这些进步的生活。毫无疑问，习惯于活过 100 岁的后代也会回顾我们目前改善健康的方法，将其视为早已过时的原始遗迹。
作者大卫·A·辛克莱和伦尼·瓜伦特于 1995 年开始合作，以识别长寿调节基因并解开其机制，当时辛克莱成为马萨诸塞理工学院瓜伦特实验室的博士后研究员。辛克莱现在是哈佛医学院保罗·F·格伦衰老生物学机制实验室主任，也是马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所的副研究员。瓜伦特是诺华生物学教授，已在麻省理工学院任教 25 年。他的实验室首先将 SIR2 基因确定为酵母寿命的控制器，并表明其编码的酶是热量限制在该生物中产生有益效果的原因。今天，两位作者都在研究该基因的哺乳动物版本 SIRT1。辛克莱的公司 Sirtis 和瓜伦特的公司 Elixir 都在开发用于药物用途的 Sirtuin 激活分子。