列维和艾玛·金辛格在宾夕法尼亚州南部经营着一个小温室。2002年11月6日，他们乘坐出租车往返450英里，每英里收费一美元，将他们的大儿子——马克——带到宾夕法尼亚州斯特拉斯堡的特殊儿童诊所。四岁时，马克身体虚弱，与社会脱节。他不停地在地板上躁动不安。他的眼睛游移不定，对声音没有反应。时不时地，他剧烈地摇晃身体，喉咙里发出刺耳的声音。金辛格夫妇的问题，我在儿科医生的工作中听过无数次，表达了他们平静的绝望
“我们能为我们的孩子做些什么？”
我们的诊所是像马克这样的孩子的医疗之家。（为了保护隐私，我更改了所有患者及其家人的姓名。）它坚固的木框架由阿米什人和门诺派教徒手工搭建，内部是一个现代化的儿科诊所，配备了大量高科技基因测序工具。我们为北美“平原”社区服务，这些社区是欧洲重浸派教徒的后裔，他们为了寻求宗教庇护，在17世纪至18世纪逃到新大陆。今天的平原人在整个北美的偏远基督教定居点生活，并避开现代方式。电力和电话在家中通常是被禁止的，着装和行为规范强调群体凝聚力，私人和政府保险被拒绝，成员们不信任会侵蚀社会相互依赖的技术。
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平原人选择以不同的方式生活在现代世界中，但每位父母都知道害怕生病的孩子意味着什么：“我的女儿能走路吗？” “你能阻止癫痫发作吗？” “是自闭症吗？” 这些问题促使我们将现代生物化学和遗传学的复杂语言转化为对儿童和家庭有意义的答案。迄今为止，我们的实验室已鉴定出超过170种不同的致病基因突变，这些突变在平原人中不成比例地存在。其中近一半危及发育中的大脑，如果不加以治疗，会导致儿童死亡或残疾。快速、经济实惠的现场分子检测打开了一扇宝贵的窗口；它使我们能够揭示未来的健康威胁，制定更精确的疗法，并在疾病来袭之前先发制人。
我们与平原人的合作关系也让我们得以一窥基因组学研究将如何改变对更常见疾病的理解。在一些忠诚的阿米什家庭的合作下，我们最近发现了一种特定的基因变异，似乎与双相（躁郁症）障碍有关，这种疾病影响全球2%到4%的人口，并且仍然严重诊断不足和治疗不足。将基因变异与双相障碍联系起来，使基因组学更接近医疗主流；它挑战了医学研究界缩小我们对人类痛苦原因的了解与我们能为需要帮助的人们做的事情之间的差距。
进步，一次一个孩子
金辛格夫妇需要的是明确性。几天之内，我们检测到马克血液中一系列化学异常，表明一种酶——5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)——缺乏是导致他残疾的原因。我们的实验室主任埃里克·普芬伯格迅速工作，发现了马克MTHFR编码基因中的两个错误。这一发现使我们能够诊断出金辛格夫妇家乡定居点的另外三名受影响的儿童。
我查阅了医学文献，发现了S. Harvey Mudd和他的同事在30年前首次发表的关于MTHFR缺陷的描述。Mudd是致力于中间代谢研究的小世界中的传奇人物，中间代谢是将食物转化为细胞能量和构建块的集体过程。他阐明了后来被称为转硫途径的物质——一个复杂的化学反应网络，它循环利用必需氨基酸蛋氨酸，同时向全身分子提供甲基 (CH3)。蛋氨酸对于大脑和其他组织的生长是不可或缺的，甲基标签深刻地影响着这些组织的功能。MTHFR是化学供应链中的重要环节；由于缺乏这种酶，马克遭受了脑蛋氨酸和CH3剥夺带来的毁灭性神经系统后果。
我给当时75岁且是美国国家精神卫生研究所名誉研究员的Mudd打了电话。他慷慨地指导我了解了转硫作用的复杂性，并提出了一种治疗方法：一种名为甜菜碱的非处方化合物，它通过另一种代谢途径向大脑提供蛋氨酸和CH3，并且可以作为膳食粉末服用，每天只需60美分。在接下来的几个月里，我经常和诊所护士克里斯汀·亨德里克森一起进行四个小时的车程前往金辛格夫妇的定居点。我们从一个农场到另一个农场，仔细评估甜菜碱对我们年轻患者的影响。我们带着装有干冰的冷却器、便携式离心机和汽车点烟器中的电源逆变器，在田间离心并冷冻血液样本。我们将它们运送到Mudd那里，他请他的同事网络分析转硫途径中的蛋氨酸、甜菜碱和许多其他化学物质。这种合作关系使我们能够将甜菜碱的剂量与其特定的治疗作用联系起来，从而建立我们在2007年共同发表的治疗方案。
开始服用甜菜碱几周后，马克迈出了他的第一步，并开始对光和声音产生反应。其他患者也取得了快速而果断的进展，但我们学到了一个关于生物时间流逝的深刻教训。马克和其他在生命后期开始服用甜菜碱的儿童留下了永久性残疾，这可以追溯到婴儿期停滞的大脑发育。在这个狭窄的窗口期内形成的密集神经连接网络成为我们精神生活的持久基础。一旦这个窗口关闭，损害就已造成。马克的案例清楚地揭示了一个社区的悲剧。在Mudd发表关于MTHFR缺陷的文章后的三十年里，像马克这样的孩子在默默无闻中生老病死，笼罩在困惑和悲伤之中。
在研究治疗细节的同时，我们开发了一种测试来筛查年轻夫妇的基因缺陷，并震惊地发现金辛格夫妇定居点中30%的健康阿米什人携带一个MTHFR突变拷贝。从这个数字，我们可以推断出他们每50个婴儿中就有一个会患上这种疾病。2003年，认识到先发制人疗法的关键作用，我们联系了匹兹堡新生儿筛查实验室的先驱生物化学家埃德温·内勒。我们共同开发并实施了一种方法，用于从干燥的滤纸血斑中检测MTHFR突变，这些血斑是在每个新生儿身上采集的，作为国家强制性筛查各种遗传性疾病的一部分。
值得注意的是，第一个通过这种新型滤纸方法诊断出的孩子是马克的妹妹露丝，她出生于2003年9月，就在金辛格夫妇第一次带马克来我们诊所的10个月后。露丝在出生后的第二周开始接受甜菜碱治疗，并在12年的随访中茁壮成长。如今，她是一位有成就的学生、爱撒娇的女儿和令人敬畏的棍球运动员。
2009年，Mudd和他的妻子有机会在特殊儿童诊所20周年庆典上与金辛格夫妇会面。当Mudd夫妇与露丝的父母交谈时，露丝悄悄地爬到Mudd的腿上。他后来告诉我，这是他科学生涯中最美好的时刻。
Mudd于2014年1月去世，享年86岁。几周后，他的遗孀收到了一张手工制作的卡片，上面写着：“亲爱的Mudd夫人，向您致以爱的问候。您今天好吗？我很好。今天早上雾蒙蒙的，看起来会是晴天。我期待着光脚走路。爱你的，露丝。”
基层基因组医学
平原人中MTHFR缺陷和其他遗传疾病异常高的发病率根植于他们独特的社会和文化历史。幸存下来的跨大西洋移民的小群重浸派教徒组成了一个微薄的基因库。和我们所有人一样，这些人不知不觉地在其遗传密码中携带了有害的序列变异（更常见的称为突变）。在孤立的人群中，这种基因变异可以通过携带者世代沉默地传播，患病率随机上下波动，直到一个孩子从具有共同祖先的父母那里遗传了两个有害基因改变的副本。这种隐性遗传模式是世界各地孤立社区遗传疾病的重要机制。在现代重浸派教徒中，祖先的基因变异组合造成了许多个人和社区的痛苦，而有限的科学教育和难以获得美国医疗保健系统加剧了这个问题。
在1960年代初期，现代医学遗传学的先驱维克多·麦库西克首次认识到研究阿米什人遗传疾病模式的潜力，并为此发起了一项全面的实地研究。尽管对技术破坏社会关系的力量持谨慎态度，但平原人还是向麦库西克及其合作者敞开了家门，希望后代能够受益。这项工作最终于1978年出版了《阿米什人的医学遗传学研究》，其中编录了北美阿米什人中先前已识别的18种遗传疾病和新诊断出的16种遗传疾病。这些早期的研究工作确立了许多关于人类遗传疾病的关键原则，但对研究人群的帮助不大。许多阿米什人对那些只对调查他们的疾病模式感兴趣，但不愿意或无法照顾他们的医生感到厌倦。
十年后，一位名叫D·霍姆斯·莫顿的年轻医生采取了不同的方法。1988年，当莫顿在费城儿童医院担任生物化学遗传学研究员时，一位同事请他分析一位名叫丹尼（真名）的六岁阿米什男孩的尿液样本，该男孩在14个月大时突然出现不明原因的运动技能退化。当地医生称其为脑瘫，但莫顿使用称为气相色谱/质谱法的技术，在该男孩的尿液中检测到一种名为3-羟基戊二酸的物质。这种独特的化学足迹表明一种罕见的遗传疾病——戊二酸尿症1型 (GA1)——而不是脑瘫是导致丹尼脑损伤的原因。
莫顿拜访了兰开斯特县丹尼的家，在那里他了解到许多家庭通过信件交流有关他们患有所谓阿米什脑瘫的孩子的消息。1991年，他和他的同事发表了一份报告，报告了阿米什人中10例确诊的GA1病例，使全球已发表的病例数量增加了一倍。他听取了父母们令人心碎的故事，他们陷入了一种习得性无助；一代又一代，他们眼睁睁地看着自己的孩子被一种神秘的脑部疾病击倒，然后又被一个过于遥远、过于分散且过于昂贵的医疗系统所困扰，无法帮助他们。这种痛苦的循环使霍姆斯和他的妻子卡罗琳相信，有必要建立一家当地诊所——一个医疗之家——让没有保险的平原家庭可以将他们的特殊孩子带到那里接受负担得起且富有同情心的护理。
因此，一项与以利润为导向的美国医疗体系根本不同的医疗保健实验开始了：莫顿夫妇与少数几位致力于此事的父母之间的基层合作，这些父母亲身经历了遗传疾病带来的痛苦。一位有两个患有GA1的孙子的阿米什农民提供了两英亩半的田地来建造诊所。其他平原社区成员提供了木材和劳动力来建造其榫卯框架。从那时到现在，平原社区一直支持该项目，将其视为对其子女的宝贵投资。目前260万美元年度运营预算中近75%来自慈善来源，其中包括平原人在慈善拍卖会上筹集的超过85万美元，拍卖会上提供被子、家具、植物、小马、烤鸡、手工椒盐卷饼、奶油馅饼等等。这种支持将自付临床和实验室费用限制在每次就诊50美元至150美元之间，比学术医疗中心的同等服务费用低70%至90%。
莫顿夫妇从一开始就认识到，治疗GA1和其他疾病最有效的方法是从健康的新生儿开始，在疾病发作前检测出遗传风险，并在整个青少年时期提供知情、当地的服务。然而，先发制人的策略比概念化更容易实施。细节很重要：如果准确的基因诊断来得太晚，那就毫无意义，而如果巧妙的分子疗法成本太高，那就毫无用处。该诊所是一个将科学应用于实际目的的地方，它使社区能够更好地照顾自己，同时免受医疗破产的困扰。
我们的底层配备了一系列先进的基因测序工具。自1998年以来，由普芬伯格领导的现场实验室团队与诊所医生密切合作，每年发现5到15个特定于人群的有害基因变异。有针对性的分子策略使该团队能够在不到24小时内准确诊断出大多数遗传疾病，费用为50美元。精确的基因知识使我们能够展望未来，了解疾病可能何时以及如何发展，并采取行动以确保儿童安全。
在GA1的例子中，莫顿与内勒密切合作，于1994年实施了全州范围内的选择性新生儿筛查。几年后，科罗拉多大学医学院的斯蒂芬·I·古德曼破译了“阿米什”GA1背后的特定基因变化，这使普芬伯格能够进行快速、廉价的分子检测。通过在疾病发作前识别受影响的儿童并加强他们的医疗护理，我们能够将残疾风险从94%降低到36%，但每当受影响的婴儿死于脑损伤时，我们仍然感到痛苦。
然后，在2006年，我与营养补充剂公司应用营养的创始人理查德·芬克尔合作，为患有GA1的婴儿和儿童设计了我们称之为“医疗配方”——处方饮食。我们知道，导致GA1的突变会导致戊二酸和其他毒素——由氨基酸赖氨酸产生——在大脑中积聚，并且另一种氨基酸精氨酸的存在可以限制赖氨酸进入大脑。通过明智地控制这两种氨基酸的相对膳食比例（在计算机建模的帮助下），我们认为我们可以减少脑赖氨酸的摄取，从而限制大脑产生神经毒素。
我在2006年至2011年进行的临床试验中，在12名受影响的婴儿身上测试了这种新方法。接受治疗的婴儿的毒素排泄量减少了一半，住院次数减少了三分之二，并且完全免受脑损伤。我们在2011年发表了我们的研究结果，迄今为止，我们总共使用定制的医疗配方治疗了25名连续的新生儿。结果是持久的；脑损伤率仍低于5%，并且今天出生的几乎所有患有GA1的儿童都健康成长。对于我们治疗的许多其他遗传疾病，诊断和治疗方面类似的逐步创新使我们能够将残疾、住院和死亡率降低50%至95%——这有力地证明了以良知为指导的科学可以在很大程度上预防人类痛苦的观点。
多个人群，一个生物学
对罕见遗传疾病的研究在生物科学的发展中发挥着特殊作用。只有通过仔细观察基因突变的医学后果，我们才能充分理解正常基因如何促进人类生物学。威廉·哈维在1657年预见到了这一点，当时他提出，研究罕见疾病是揭示自然“秘密奥秘”，从而推进主流医学实践的最佳方法。三个半世纪后，我们用现代术语理解了哈维的公理。通过密切关注罕见基因变异与精神健康之间的动态相互作用，我们最近对人类最常见的痛苦之一获得了重要的见解。
那是一个凉爽的秋日早晨，当我第一次见到凯蒂时，她是一位40岁左右的妇女，她同意参加我们对宾夕法尼亚州阿米什人双相情感障碍的研究。她更希望我们在她丈夫大卫修理小型发动机的谷仓里见面。机器零件随意散落在地上，这对于一家阿米什商店来说是出乎意料的。大多数时候，大卫做着两个人的工作——凯蒂的双相情感障碍已经主宰了他们共同的生活十多年，大卫经常独自挣扎着抚养他们的五个孩子。
双相情感障碍在凯蒂生下第二个孩子后开始对她造成伤害。她开始说话很快，有时非常快，并且经常沿着随机的思路走向离题。她有时连续几个晚上不睡觉，不停地打扫和重新打扫房子。“这些地板真脏。真脏。真脏。” 在随后的黑暗时期里，凯蒂躺在床上沉思，感到绝望和内疚。熟悉的声音——她的丈夫、孩子和父母——不断地从背后向她低语：“你一文不值。” 但她最大的担忧，在我们第一次见面时反复表达，是一个充满她腹部的肿块，无情地折磨着她，这是一种她称之为“痛苦”的慢性知觉幻觉。
精神障碍——包括双相情感障碍——在世界范围内都很常见，影响着12%到47%的不同人群。在美国，精神疾病占年轻人医疗残疾的40%，自杀人数是凶杀案的两倍。像阿米什人这样的孤立群体为研究精神疾病和其他常见疾病的遗传性提供了独特的优势。“阿米什人主要情感障碍研究”就是这样一项努力，它始于1976年，追踪了几个大型、多代阿米什家族，这些家族的双相情感障碍患病率很高。三十多年来，该队列扩大到包括400多名受试者，并且仍然是医学遗传学史上研究最深入的队列之一。
2011年10月31日，普芬伯格和我参加了由艾伦·舒尔德纳和马里兰大学阿米什人研究诊所主办的家庭会议。主要的精神病学研究人员向一群关心其家庭和社区精神疾病的平原人发表了讲话。会议即将结束时，研究人员总结了35年的阿米什人双相情感障碍研究，并传达了一个令人沮丧的信息：“没有什么新东西可以告诉你们。” 在去停车场的路上，我被三位阿米什姐妹拦住了，她们的家人已经参与家庭双相情感障碍研究二十多年了。她们这一代11个兄弟姐妹中有9个一生中的大部分时间都因躁狂或抑郁而虚弱。她们想知道我们诊所，因为以解决棘手问题而闻名，是否可以帮助她们更好地理解是否“涉及某些基因”。
时机恰到好处。我们最近开始与马萨诸塞州剑桥市的博德研究所合作，探索全外显子组测序在研究儿童罕见遗传疾病中的效用。外显子组由所有编码字母或核苷酸组成，这些字母或核苷酸被“读取”以构建人体19,000种蛋白质。
尽管外显子组仅占人类基因组的约1%，但它包含了绝大多数可能导致疾病的基因变化，并且全外显子组测序是目前发现疾病基因最有效且成本最低的方法。
尽管我们的诊所历来侧重于儿科健康，但精神疾病却渗透到家庭和社区生活的方方面面，我们在剑桥的合作者允许我们为患有双相情感障碍的阿米什成年人保留七个外显子组样本。值得注意的是，所有七个人都共享一个极其罕见的基因变异，该基因编码KCNH7蛋白。这种单字母替换，称为错义改变，改变了KCNH7在许多不同动物物种进化过程中保守的氨基酸的结构；这种保守区域的变化通常会严重改变蛋白质的功能方式。
在接下来的两年里，哥伦比亚大学精神病学系的桑德·马克斯和迈克尔·弗斯特帮助我们将研究扩展到更多个体，并实施了一种严格分类其症状的方法。最终，我们很荣幸与威尔康奈尔医学院、宾夕法尼亚大学、富兰克林与马歇尔学院以及麦库西克-内森斯遗传医学研究所的研究人员合作。这种团队方法还使我们能够跟踪KCNH7蛋白在细胞中的运动，证明其突变形式如何改变神经元中的电放电，并为我们的发现建立统计基础。我们首次确定了一种特定的基因变化，该变化预示着阿米什人患双相情感障碍的强烈倾向。我们在2014年发表了我们的研究结果；它们现在使世界各地的研究人员能够探索KCNH7与其他人
KCNH7 is especially abundant in brain regions that affect mood and cognition, where it forms channels that mediate potassium movement across cell membranes. These ephemeral waves of ions, moving in and out of membranes too thin to see, are directly linked to what we think and feel. Our everyday experience belies this fact; it is difficult to imagine electrochemical signals at the root of violence, addiction, psychosis and suicide. But our research suggests that a subtle change in the threshold and timing of ion currents can cast a person into repeated cycles of madness and despair.
To realize at the genetic level that the mind is embodied in this way allows us to understand mental suffering in concrete terms. Discovery of the KCNH7 variant is important because it provides a foothold for rational discussions among scientists and patients and helps to strip away the layers of guilt and shame that surround mental illness. In the near term, knowledge that connects genetic variation to bipolar disease can lead to more timely and effective medical care for people such as Katie. On a longer time scale, it might be possible to design drugs that modulate the KCNH7 ion channel—a form of precision medicine that could open up a whole new class of therapeutics for the treatment of bipolar disorder in all populations.
Time and opportunity
The study of bipolar genetics in the Amish is a parable about the future of medicine—about how genetic information might be used to predict your future. At the clinic, we now have a simple and inexpensive blood test that can be collected from umbilical cord blood at birth to inform us about a child's risk for bipolar disorder 30 years hence. Because adult-onset psychiatric disorders are often preceded by erratic thought and behavior in youth, early detection of a genetic risk factor could enable more timely and effective mental health care across a lifetime. But should we begin screening Amish newborns for the damaging KCNH7 variant?
Such questions are accruing quickly and pertain to all of us. Peer into your exome, and you will find between 20,000 and 40,000 deviations from the so-called normal human sequence of nucleotide letters. Twenty percent of the variants in your DNA code have the potential to alter protein function, and about 1,000 are exceedingly rare, possibly even unique to you. How many of these changes can predict your future? And if so, what can or should be done about it? The answer depends, in part, on what knowledge we deem actionable for any particular person at a specific time. That is perhaps one key to our clinic's success: cumulative population knowledge—painstakingly acquired over the past 25 years—works like a Rosetta Stone. It allows us to decipher the meaning of genomic data within a specific social context and thereby tailor medical care to the individual: the right treatment for the right person at the right time.
In all populations, this kind of deep knowledge about gene action will allow scientists to visualize cellular machinery in exquisite detail and understand how the various molecular parts interact in health and disease. But it is people—not their component parts—who suffer. Clinicians and molecular biologists who work side by side at an appropriate scale, one patient at a time, can weave genomics into the physician's craft, yielding strategies that are preemptive rather than reactive.
Pediatric practice is a good place to put this idea to the test. At our clinic, knowledge and treatment grow in lockstep as we explore the complex interactions between gene variation and environment that play out over the formative stage of life. Caring for children challenges us to leverage the predictive power of genetic knowledge, focusing on outcomes that matter most. One child at a time, we continue to close the gap between genomic research and the day-to-day practice of medicine, which at our clinic is a practical endeavor, driven by what this child needs, right now.
The Economics of Prevention
The Clinic for Special Children’s progress in managing a disorder called maple syrup urine disease (MSUD) illustrates the practical economic benefits of integrating biochemical and genetic science with the everyday practice of medicine. MSUD is rare worldwide but common among Mennonite settlements of Pennsylvania, where it affects about one in 380 newborns. It is a dangerous disorder; before the clinic opened its doors in 1989, 39 percent of MSUD victims died during childhood, and most survivors were left with severe mental and physical disabilities.
Children with MSUD lack an enzyme necessary for degrading three dietary amino acids. Consequently, certain chemicals reach concentrations that poison the brain. In excess, these chemicals spill into the urine, giving it the characteristic odor of maple syrup. Affected children appear normal at birth, but within three to five days become inconsolable and then develop forceful, involuntary muscle spasms. Left untreated, accumulating toxins cause brain swelling, coma and death.
Before the clinic’s inception, health services for children who had rare and complex genetic disorders were woefully inadequate in rural communities. Those with conditions such as MSUD had medical care that was fragmented, costly and ineffective. During each medical crisis, families were forced to travel 100 miles or more to reach the nearest academic medical center, where they remained for weeks and paid cash rates of $50,000 to $100,000 for emergency services. This reactionary cycle encumbered the Mennonite people with medical debt but did not alleviate the burden of disease.
Since 1989 our clinic has managed 80 Mennonite MSUD patients from the time they were newborns. Half were diagnosed on-site between 12 and 24 hours of life and transitioned safely at home. The remainder were diagnosed by mandatory state newborn screening and discharged safely to home after an average five-day hospital stay. Over 25 years we have made incremental improvements in the monitoring and treatment of MSUD that include inexpensive filter paper–based chemical testing from home, sophisticated intravenous nutritional mixtures used to reduce toxin levels, and new dietary formulas designed to optimize the chemical environment of the brain. These innovations have decreased hospitalizations from 7.0 to 0.1 days per patient per year. A 98 percent decrease in hospital costs applied to all the MSUD patients under our care saves the community at least $4.8 million annually— nearly twice the clinic’s operating budget.
Advanced technologies have the reputation of being prohibitively expensive, but the cost depends in large part on how they are deployed. Investing resources in preemptive diagnosis and disease prevention can be instrumental in reducing unnecessary and wasteful medical spending. —K.A.S.