窥视阿尔茨海默病患者的大脑，你会看到一些引人注目的特征：萎缩的神经细胞和奇怪的蛋白质团块。根据一种主要的理论，称为淀粉样β蛋白和tau蛋白的蛋白质在大脑中积聚，阻碍神经细胞的沟通，在人们怀疑自己的记忆力出现问题之前多年就启动了疾病的进程。
然而，阿尔茨海默病的大脑还有另一个令人好奇的方面。一些有毒淀粉样蛋白簇与章鱼状的免疫细胞——小胶质细胞缠结在一起，这些细胞生活在大脑中，清除不需要的杂物。通过吞噬淀粉样斑块，小胶质细胞被认为有助于控制疾病。但这些管家细胞还有另一个作用——它们开启炎症通路。当免疫系统遇到感染或需要修复组织时，炎症至关重要。然而，如果不对炎症过程加以控制，它就会产生有毒物质，杀死周围的细胞，而细胞的死亡又会引发更多的炎症，从而形成恶性循环。
多年来，科学家们一直在探索神经炎症如何促成阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。研究人员面临着一些迫在眉睫的问题：神经炎症是驱动因素吗？它是在疾病已经开始时启动并使病情恶化吗？它能在早期阶段被利用为良性用途吗？这些问题远未解决，但研究开始揭示更清晰的图景。“可能不是淀粉样斑块本身直接损害神经元和它们之间的连接。相反，可能是对斑块的免疫反应造成了损害，”布莱根妇女医院的神经科学家辛西娅·莱默雷说。尽管如此，小胶质细胞是好是坏还很难说，这使得开发针对这些细胞的疗法具有挑战性。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
几十年来，多条证据使科学家们预感到炎症在阿尔茨海默病中发挥着一定的作用。在几项流行病学研究中，经常服用布洛芬、阿司匹林或其他非甾体抗炎药 (NSAIDs) 的人，比不服用这些药物的人患阿尔茨海默病风险更低——这让一些研究人员想知道炎症是否可能促成该疾病。但在一项更严格的研究中——该研究随机分配参与者每天服用 NSAIDs 或安慰剂几年，并每年进行认知测试——抗炎药似乎没有帮助。
然而，一些研究人员仍然相信炎症起着一定的作用。实验室实验表明，NSAIDs 可以减少被改造为模拟某些疾病特征的小鼠大脑中的淀粉样蛋白。另一项分析直接将抗炎药的使用与显微镜下判断的更平静的小胶质细胞联系起来。近年来，炎症与阿尔茨海默病之间存在联系的观点，从大规模基因分析中获得了推动。研究人员使用一种称为全基因组关联研究的方法，扫描了数千名参与者的完整 DNA 组，寻找在患病者中比在健康个体中更频繁出现的小变异。此类分析已将阿尔茨海默病风险与参与先天免疫（身体立即防御，不加区分地攻击病原体和其他外来分子和细胞）的几个基因联系起来。一个关键基因编码一种名为 TREM2 的受体的制造，TREM2 是小胶质细胞和其他先天免疫细胞表面分子的停靠位点。TREM2 引起了科学家的兴趣，因为一种相对罕见的变体使人患阿尔茨海默病的风险增加三倍。过去几年，旨在弄清楚 TREM2 作用的研究层出不穷。“关于它的明确信息几乎没有，”莱默雷说。“人们非常困惑。”
最初，TREM2 似乎具有保护作用。在培养皿中，与蛋白质含量较少的小胶质细胞相比，经过改造以产生大量 TREM2 的小胶质细胞吞噬了更多的淀粉样蛋白，并清除了更多的垂死神经元。在阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑中含有更多的 TREM2 似乎可以缓解炎症和淀粉样蛋白积聚，减缓神经元的损失并保持动物的认知能力。然而，当科学家研究模拟阿尔茨海默病特征，然后进一步基因改造以缺乏 TREM2 的小鼠时，出现了一些不一致之处。对这些小鼠的实验表明，TREM2 对于引导小胶质细胞走向淀粉样蛋白，并开启增强其清理能力的基因至关重要。然而，奇怪的是，一个品系积累了大量的脑淀粉样蛋白，而另一个品系最终的淀粉样蛋白却比平常少。
当研究人员观察人体内的 TREM2 时，情况再次变得扑朔迷离。（TREM2 跨越细胞膜，但酶会剪掉蛋白质的外部部分并将其释放到脑脊液中，研究人员可以在那里测量它。）通过比较健康老年受试者和阿尔茨海默病患者的液体样本，一组科学家发现阿尔茨海默病组的TREM2 较少，而其他组报告说其水平较高。上个月，其中一组发表了一项新的分析，阐明了这种困惑。事实证明，TREM2 水平因疾病进展程度而异。在最近的分析中，TREM2 水平在早期阿尔茨海默病中达到峰值，此时人们有轻微的记忆力丧失，但当他们发展成完全痴呆时，TREM2 已降至正常水平。另一个团队使用脑部成像技术，在 3 月份报告的结果似乎与最新的 TREM2 分析一致。这些研究人员部署了正电子发射断层扫描 (PET)，这是一种测量细胞代谢的方法，用于扫描 32 名健康老年人和 64 名处于不同阶段的阿尔茨海默病患者的大脑。PET 扫描测量了 TSPO，研究人员认为 TSPO 是神经炎症的标志物，因为它在活跃的小胶质细胞上含量很高。为了衡量参与者的疾病进展程度，研究人员还测量了脑淀粉样蛋白水平并进行了认知测试。研究结果表明，小胶质细胞在阿尔茨海默病的早期阶段最活跃，并在这一时期发挥保护作用。
研究人员已经提出了关于这些细胞的活动如何与阿尔茨海默病相关的几种想法。一种理论认为，小胶质细胞在疾病早期通过吞噬淀粉样蛋白而发挥作用，但随着年龄的增长，它们的速度会减慢。最终，它们不堪重负，达到“它们所做的只是发出警报信号”的地步，斯坦福大学医学院的神经科学家托尼·维斯-科雷说。这些警报信号是研究人员所说的慢性炎症，它会损害组织并加剧疾病。本质上，随着年龄的增长，“小胶质细胞正在努力工作，但无法跟上，”维斯-科雷说。
但这引出了一个问题：小胶质细胞实际上是驱动疾病，还是充当帮凶，加速由淀粉样蛋白引发的有害过程？几个研究小组试图通过各种方法清除阿尔茨海默病小鼠大脑中的小胶质细胞，以观察这将如何影响淀粉样蛋白的积聚，从而阐明这个问题。令人惊讶的是，德国研究人员在 2009 年进行的一项研究发现，清除小胶质细胞对斑块没有影响。加州大学欧文分校的神经生物学家金·格林说，这表明“小胶质细胞没有吞噬和清除大脑中的淀粉样蛋白——这是传统上认为它们发挥的作用。”
然而，2009 年的研究带有一个警告。它使用了一种外科手术，不仅清除了小胶质细胞，还总体上扰乱了小鼠的大脑和行为。格林和同事们研究出了一种更温和的方法，使用类药物分子杀死模拟阿尔茨海默病的小鼠大脑中的小胶质细胞。结果是相同的。无论是否存在小胶质细胞，小鼠大脑中的淀粉样蛋白含量都一样多。
然而，通过其他衡量标准，清除小胶质细胞显然有所帮助。通常，类似阿尔茨海默病的小鼠会损失大量神经元，并且在记忆测试中表现更差。然而，没有小胶质细胞的动物没有遇到这些问题——尽管它们的大脑中充满了淀粉样蛋白。
莱默雷和其他人最近的小鼠实验也表明，小胶质细胞不仅独立于淀粉样蛋白发挥作用，而且更早发挥作用。上个月，波士顿儿童医院的贝丝·史蒂文斯领导的研究人员报告说，在生命早期，小胶质细胞修剪大脑中多余突触的过程可能会在后期不适当地开启，可能引发阿尔茨海默病或其他以脑细胞之间连接受损为特征的疾病。研究人员表明，突触吞噬过程需要补体系统中的一种蛋白质——补体系统是免疫反应的一部分，有助于“标记”不需要的细胞和其他碎片以进行破坏。莱默雷的团队研究了另一种补体蛋白对患有晚期疾病的老年类似阿尔茨海默病的小鼠的影响。他们看到，缺乏这种蛋白质的小鼠通过类似的修剪机制或其他保护神经元健康的途径，免受突触损失的影响。
鉴于最近的发现描绘了小胶质细胞更多的是罪魁祸首而不是防御者的形象，研究人员可能会得出结论，一旦阿尔茨海默病发作，就应该清除或关闭小胶质细胞。然而，“我们需要记住，时间和背景至关重要，”南加州大学的神经科学家特伦斯·汤恩说。尽管小胶质细胞似乎没有帮助——在小鼠中，它们甚至在疾病早期阶段也没有吞噬淀粉样蛋白——但这并不意味着它们不能在合适的条件下通过变回清理角色来提供帮助，汤恩说。
汤恩和其他人提出了第二种更新的理论，即利用小胶质细胞和先天免疫来对抗阿尔茨海默病。研究表明，阿尔茨海默病患者和用于研究该疾病的小鼠都会激活大脑中强大的抗炎分子，试图使小胶质细胞安静下来。然而，具有讽刺意味的是，这并没有帮助。相反，它会导致低水平的慢性炎症，阻止小胶质细胞咀嚼斑块。因此，治疗工作不应旨在摆脱小胶质细胞，而应旨在恢复这些细胞的正常功能，汤恩建议。“重点不应放在使它们抗炎或促炎上。重点应该放在使它们恢复健康。”
维斯-科雷和同事在小鼠身上进行的“连体双胞胎”实验为这一想法提供了支持。研究人员使用一种称为异种共生的外科技术，将幼鼠和老鼠的循环系统连接起来，研究了年轻血液对老年细胞的影响，反之亦然。几年前，研究人员测量了老年动物的新神经元产生量——这个过程通常会随着年龄的增长而减少——并发现年轻血液可以使其恢复活力。
最近，该团队更仔细地观察了老年小鼠体内的小胶质细胞。“它们完全乱套了。它们充满了未消化的物质，并且没有像它们应该的那样发挥作用，”维斯-科雷说。但是，当研究人员通过异种共生将衰老的小胶质细胞暴露于年轻血液时，它们被重新激活。“它们看起来更像年轻的小胶质细胞，”他说。
小胶质细胞可能只是阿尔茨海默病进程故事中的一小部分。但它们在神经细胞被疾病破坏的部位的突出地位，意味着它们值得在迫切寻找阻止痴呆症最显著原因的方法时进行仔细审查。格林说：“小胶质细胞是疾病的最前沿和中心，并且可能是治疗靶点。”