生物学家曾经认为，人类是生理上的孤岛，完全能够调节自身的内部运作。我们的身体制造分解食物所需的所有酶，并利用食物中的营养物质为我们的组织和器官提供能量和修复。来自我们自身组织的信号决定了身体状态，例如饥饿或饱腹感。我们免疫系统的特化细胞自行学会如何识别和攻击危险的微生物——病原体——同时又放过我们自身的组织。
然而，在过去的10年左右，研究人员已经证明，人体并非如此整洁的自给自足的孤岛。它更像是一个复杂的生态系统——一个社交网络——包含数万亿的细菌和其他微生物，它们栖息在我们的皮肤、生殖器区域、口腔，尤其是肠道中。事实上，人体内的大多数细胞根本不是人类细胞。人体内的细菌细胞数量是人类细胞的十倍。此外，这种由微生物细胞及其包含的基因组成的混合群落，统称为微生物组，并不会威胁我们，而是为基本的生理过程——从消化到生长再到自我防御——提供至关重要的帮助。
人类自主性就说到这里。
生物学家在描述体内最常见的微生物物种方面取得了良好进展。最近，他们开始识别这些居民的具体作用。通过这样做，他们正在获得关于我们身体如何运作以及为什么某些现代疾病（如肥胖症和自身免疫性疾病）正在上升的新视角。
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合众为一
当人们想到体内的微生物时，他们通常会想到病原体。的确，长期以来，研究人员只关注这些有害的细菌，而忽略了更良性的细菌可能的重要性。加州理工学院的生物学家萨尔基斯·K·马兹曼尼安认为，原因是我们对世界的片面看法。“我们的自恋阻碍了我们；我们倾向于认为我们拥有健康所需的所有功能，”他说。“但仅仅因为微生物是外来的，仅仅因为我们在生命中获得它们，并不意味着它们就不是我们基本组成部分。”
的确，所有人类从生命早期就拥有微生物组，即使他们最初并没有微生物组。每个人都从周围环境中获得自己独特的共生体群落（拉丁语中意为“共享餐桌”）。由于子宫通常不含细菌，新生儿最初是无菌的、单一的个体。但是，当他们通过产道时，他们会吸收一些母亲的共生细胞，然后这些细胞开始繁殖。母乳喂养和骄傲的父母、祖父母、兄弟姐妹和朋友的照料——更不用说与床单、毯子甚至宠物的日常接触——迅速促成了一个不断扩大的微生物库。到婴儿后期，我们的身体支持着地球上最复杂的微生物生态系统之一。
在过去的五年左右，科学家们一直在努力描述这种生态系统的性质。这项任务极其困难。例如，肠道中的细菌细胞已经进化到在拥挤、缺氧的肠道环境中生长，因此许多物种在培养皿的空旷环境中无法很好地生存。然而，研究人员已经通过研究微生物内部发现的遗传指令、DNA和RNA链，而不是整个细胞本身，来解决这个问题。由于DNA和RNA可以在正常的、含氧的实验室环境中进行操作，研究人员可以从身体中提取微生物样本，提取基因组物质并分析结果。
事实证明，每种共生细菌都有其特征——它自己独特的基因版本（称为16S核糖体RNA基因），该基因编码核糖体（细胞的蛋白质制造机器）中发现的特定RNA分子。通过确定该基因的序列，科学家们正在创建整个人类微生物组的目录。通过这种方式，他们可以了解哪些物种存在于我们的身体中，以及物种的精确组合可能因人而异。
下一步是分析微生物群落中发现的其他基因，以确定哪些基因在人体内活跃以及它们执行哪些功能。同样，由于物种数量众多，并且它们的基因在提取过程中混合在一起，这项任务也很艰巨。确定特定的细菌基因是否在体内活跃（或表达）相对简单；弄清楚该特定基因属于哪个物种则不然。幸运的是，21世纪头十年功能日益强大的计算机和超快速基因测序仪的发展，已将曾经不可能完成的分类和分析任务变成了仅仅是非常复杂的任务。
美国和欧洲的两个独立科学家小组已经利用这项新技术来枚举人体内的细菌基因。2010年初，欧洲小组公布了其对人类消化系统中微生物基因的普查结果——330万个基因（来自1000多个物种）——约为人类基因组中20,000至25,000个基因的150倍。
对人类微生物组性质的研究已经产生了许多令人惊讶的发现：例如，没有两个人拥有相同的微生物组成——即使是同卵双胞胎。这一发现可能有助于解开人类基因组计划提出的一个谜团，该计划证实，全世界所有人的DNA有99.9%是相同的。我们个人的命运、健康，甚至可能包括我们的一些行为，可能更多地与我们微生物组中发现的基因变异有关，而不是与我们自身的基因有关。尽管不同人的微生物组在它们包含的物种的相对数量和类型上差异很大，但大多数人共享一组核心的有益细菌基因，这些基因可能来自不同的物种。然而，即使是最有益的细菌，如果它们最终出现在不应该出现的地方——例如，在血液中（引起败血症）或在腹部器官之间的组织网中（引起腹膜炎）——也可能导致严重的疾病。
互惠互利的朋友
早在几十年前，在对动物肠道中的消化和维生素产生的研究中，就出现了有益细菌可能对我们有益的最初迹象。到20世纪80年代，研究人员已经了解到，人体组织需要维生素B12，用于细胞能量产生、DNA合成和脂肪酸制造等，并确定只有细菌才能合成从头合成维生素所需的酶。同样，科学家们多年来都知道，肠道细菌会分解食物中的某些成分，否则这些成分将无法消化并排出体外。然而，直到最近几年，他们才了解到其中的细节：特别是两种共生菌种在消化和食欲调节中都起着重要作用。
也许有益细菌的主要例子听起来像是以希腊的姐妹会或兄弟会命名的。脆弱拟杆菌是一种碳水化合物冠军，能够将许多植物性食物中发现的大型复杂碳水化合物分解为葡萄糖和其他小的、简单的、易于消化的糖。人类基因组缺乏制造降解这些复杂碳水化合物的酶所需的大多数基因。另一方面，脆弱拟杆菌拥有编码260多种能够消化植物物质的酶的基因，从而为人类提供了一种从橙子、苹果、土豆和小麦胚芽等食物中有效提取营养物质的方法。
关于脆弱拟杆菌如何与其宿主相互作用并为其提供营养的有趣细节来自对在完全无菌环境中饲养（因此它们没有微生物组）然后仅暴露于这种特定菌株的 小鼠的研究。2005年，圣路易斯华盛顿大学的研究人员报告说，脆弱拟杆菌通过消耗被称为多糖的复杂碳水化合物而存活。细菌发酵这些物质，产生短链脂肪酸（本质上是它们的粪便），小鼠可以用作燃料。通过这种方式，细菌从通常无法消化的碳水化合物形式（例如燕麦麸皮中的膳食纤维）中挽救卡路里。（事实上，完全没有细菌的啮齿动物必须比具有完整微生物组的啮齿动物多吃30%的卡路里才能获得相同的体重。）
对微生物组的研究甚至部分恢复了一种致病细菌（称为幽门螺杆菌）的声誉。澳大利亚医生巴里·马歇尔和罗宾·沃伦在20世纪80年代将其确定为消化性溃疡的病原体，幽门螺杆菌是少数似乎在胃的酸性环境中茁壮成长的细菌之一。虽然长期以来人们都知道，继续使用称为非甾体抗炎药或NSAIDs的药物是消化性溃疡的常见原因，但细菌导致这种情况的发现是了不起的消息。在马歇尔发现之后，用抗生素治疗消化性溃疡已成为标准做法。结果，幽门螺杆菌引起的溃疡发生率下降了50%以上。
然而，事情并非如此简单，马丁·布莱泽说，他现在是纽约大学的内科医学和微生物学教授，在过去的25年中一直在研究幽门螺杆菌。“像所有人一样，我开始研究幽门螺杆菌时，认为它只是一种简单的病原体，”他说。“我花了几年的时间才意识到它实际上是一种共生体。”1998年，布莱泽和他的同事发表了一项研究，表明在大多数人中，幽门螺杆菌通过帮助调节胃酸水平来使身体受益，从而创造一个适合自身及其宿主的环境。例如，如果胃产生的酸过多，以至于细菌无法茁壮成长，则含有称为cagA基因的菌株开始产生蛋白质，发出信号指示胃降低酸的流量。然而，在易感人群中，cagA具有不受欢迎的副作用：引发使幽门螺杆菌臭名昭著的溃疡。
十年后，布莱泽发表了一项研究，表明幽门螺杆菌除了调节酸之外还有另一项工作。多年来，科学家们都知道胃会产生两种与食欲有关的激素：胃饥饿素，它告诉大脑身体需要进食；瘦素，它（除其他外）发出信号表明胃已饱，不需要更多食物。“当您早上醒来感到饥饿时，那是因为您的胃饥饿素水平很高，”布莱泽说。“这种激素正在告诉您进食。吃完早餐后，胃饥饿素就会下降，”科学家们将其称为餐后（来自拉丁语单词prandium，意为“一餐”）下降。
在去年发表的一项研究中，布莱泽和他的同事研究了有和没有幽门螺杆菌的人的餐前和餐后胃饥饿素水平会发生什么变化。结果很清楚：“当您有幽门螺杆菌时，您的胃饥饿素会餐后下降。当您根除幽门螺杆菌时，您会失去这种下降，”他说。“这首先意味着幽门螺杆菌参与调节胃饥饿素”——从而调节食欲。它如何做到这一点在很大程度上仍然是一个谜。对92名退伍军人的研究表明，与未感染的同龄人相比，那些接受抗生素治疗以消除幽门螺杆菌的人体重增加更多——可能是因为他们的胃饥饿素水平在应该下降时仍然升高，导致他们长时间感到饥饿并吃得过多。
在两三代人之前，超过80%的美国人是这种顽强细菌的宿主。现在，只有不到6%的美国儿童的检测结果呈阳性。“我们有一整代儿童在成长过程中没有幽门螺杆菌来调节他们的胃饥饿素，”布莱泽说。此外，反复接触高剂量抗生素的儿童可能会经历其微生物组成的 其他变化。到15岁时，美国大多数儿童都接受过多次抗生素治疗，以治疗一种疾病——中耳炎或耳部感染。布莱泽推测，这种对幼儿进行广泛抗生素治疗的做法已导致他们肠道微生物组的组成发生改变，而这种改变可能有助于解释儿童肥胖症水平的上升。他认为，微生物组内的各种细菌可能会影响身体的某一类干细胞（相对未分化）是分化成脂肪、肌肉还是骨骼。他认为，在生命早期给予抗生素并因此消除某些微生物物种会干扰正常信号传导，从而导致脂肪细胞过度生成。
幽门螺杆菌和其他细菌从人类微生物组中加速消失，加上社会趋势——例如高热量食物的易得性和体力劳动的持续减少——是否足以打破平衡，导致全球肥胖症流行？“我们尚不知道它将在肥胖症故事中扮演主要还是次要角色，”他说，“但我敢打赌它并非微不足道。”
在布莱泽看来，广泛使用抗生素并非前所未有的人类微生物组破坏的唯一罪魁祸首。过去一个世纪人类生态的重大变化也做出了贡献。过去几十年剖腹产分娩数量的急剧增加显然限制了通过产道从母亲那里转移那些至关重要的菌株。（在美国，超过30%的新生儿是通过剖腹产分娩的，而在中国——独生子女政策的国家——剖腹产占城市地区妇女分娩总数的近三分之二。）世界各地家庭规模的缩小意味着兄弟姐妹减少，而兄弟姐妹是幼儿时期微生物物质的主要来源。即使是更清洁的水——拯救了无数人的生命——也对人类微生物组造成了损害，减少了我们接触的细菌种类。结果是：越来越多的人出生并在日益贫瘠的微生物世界中成长。
微妙的平衡
正如正在进行的脆弱拟杆菌和幽门螺杆菌研究所示，即使是最基本的问题，即这些细菌物种在体内做什么，也会导致复杂的答案。更进一步，询问身体如何响应所有这些外来细胞的存在，则会引入更大的复杂性。首先，对免疫系统如何区分身体自身的细胞（自身）与基因不同的细胞（非自身）的传统理解表明，我们的分子防御系统应该始终处于与这些无数入侵者的战争状态。例如，为什么肠道不是人类免疫细胞和存在的数万亿细菌之间更多激烈战斗的场景，是免疫学尚未解决的伟大谜团之一。
现有的少数线索为了解微生物组和人类免疫细胞之间的平衡作用提供了诱人的见解，这种平衡作用已经花费了大约20万年的时间来校准。在漫长的岁月中，免疫系统已经进化出许多制衡机制，这些机制通常可以防止它变得过于激进（并攻击自身组织）或过于松懈（并且无法识别危险的病原体）。例如，T细胞在识别和攻击入侵人体的微生物以及释放病原体感染引起的典型肿胀、发红和体温升高等全身炎症反应中起着重要作用。但是，在身体迅速增加T细胞的产生后不久，它也开始产生所谓的调节性T细胞，其主要功能似乎是抵消其他促炎性T细胞的活性。
通常，调节性T细胞会在促炎性T细胞过度行动之前开始发挥作用。“问题在于，这些促炎性T细胞用于对抗感染的许多机制——例如，有毒化合物的释放——最终会破坏我们自身的组织，”加州理工学院的马兹曼尼安说。幸运的是，调节性T细胞产生一种蛋白质，可以抑制促炎性T细胞。最终效果是抑制炎症并防止免疫系统攻击身体自身的细胞和组织。只要好战的T细胞和更耐受的调节性T细胞之间保持良好的平衡，身体就能保持健康。
多年来，研究人员一直认为，这种制衡系统完全是由免疫系统产生的。但是，在又一个我们对自己的命运控制甚少的例子中，马兹曼尼安和其他人开始表明，健康、成熟的免疫系统取决于有益细菌的不断干预。“认为细菌会让我们的免疫系统更好地运作，这与教条相反，”他说。“但情况越来越清楚：免疫系统特征背后的驱动力是共生体。”
马兹曼尼安及其在加州理工学院的团队发现，一种称为脆弱拟杆菌的常见微生物（存在于大约70%到80%的人中）通过增强其抗炎臂来帮助保持免疫系统的平衡。他们的研究始于对无菌小鼠具有缺陷免疫系统（调节性T细胞功能减弱）的观察。当研究人员将脆弱拟杆菌引入小鼠时，促炎性和抗炎性T细胞之间的平衡得到恢复，啮齿动物的免疫系统正常运作。
但是如何做到的呢？在20世纪90年代初期，研究人员开始描述几种从脆弱拟杆菌表面突出出来的糖分子——免疫系统通过这些分子识别其存在。2005年，马兹曼尼安和他的同事表明，其中一种分子（称为多糖A）促进了免疫系统的成熟。随后，他的实验室揭示，多糖A向免疫系统发出信号，使其制造更多的调节性T细胞，而调节性T细胞又告诉促炎性T细胞不要管这种细菌。缺乏多糖A的脆弱拟杆菌菌株根本无法在肠道的粘膜层中生存，在那里，免疫细胞会像攻击病原体一样攻击这种微生物。
2011年，马兹曼尼安和他的同事在科学杂志上发表了一项研究，详细介绍了产生这种效果的完整分子途径——这是对微生物和哺乳动物之间互利共生关系的分子途径的首次阐明。“脆弱拟杆菌为我们提供了一种非常有益的效果，而我们自身的DNA出于某种原因无法提供，”马兹曼尼安说。“在许多方面，它都在共同选择我们的免疫系统——劫持它。”然而，与病原体不同，这种劫持不会抑制或降低我们的免疫系统性能，而是有助于其发挥作用。他指出，其他生物体可能对免疫系统具有类似的影响：“这只是第一个例子。毫无疑问，还会有更多例子出现。”
唉，由于过去一个世纪的生活方式变化，脆弱拟杆菌也像幽门螺杆菌一样正在消失。“我们在短期内作为一个社会所做的是彻底改变我们与微生物世界的联系，”马兹曼尼安说。“在我们努力远离引起疾病的传染源的过程中，我们也可能改变了我们与有益生物的联系。我们的意图是好的，但这是有代价的。”
就脆弱拟杆菌而言，代价可能是自身免疫性疾病的数量显着增加。如果没有多糖A向免疫系统发出信号以大量产生更多的调节性T细胞，好战的T细胞就会开始攻击眼前的一切——包括身体自身的组织。马兹曼尼安认为，最近克罗恩病、1型糖尿病和多发性硬化症等自身免疫性疾病发病率增加了七到八倍与有益微生物的减少有关。“所有这些疾病都具有遗传成分和环境成分，”马兹曼尼安说。“我认为环境成分是微生物的，而这些变化正在影响我们的免疫系统。”伴随着我们生活方式改变（包括脆弱拟杆菌和其他抗炎微生物的减少）而来的微生物转移导致调节性T细胞发育不良。在具有遗传易感性的人群中，这种偏差可能导致自身免疫和其他疾病。
或者至少这是假设。在研究的这个阶段，人类较低的微生物感染率与自身免疫性疾病发生率增加之间的相关性仅仅是相关性。正如肥胖问题一样，区分因果关系可能很困难。要么是人类本土细菌的丧失迫使自身免疫性疾病和肥胖症的发病率飙升，要么是自身免疫性和肥胖症水平的升高为这些本土细菌创造了不利的气候。马兹曼尼安确信前者是正确的——肠道微生物组的变化正在显着促进免疫系统疾病发生率的上升。然而，“举证责任在我们科学家身上，我们需要通过破译其背后的机制来证明这些相关性存在因果关系，”马兹曼尼安说。“这就是我们工作的未来。”
本文最初以“终极社交网络”为标题印刷出版。