英国药品监管机构在全球率先批准了一种使用 CRISPR 基因编辑技术治疗疾病的疗法。这项决定标志着这项生物技术又达到了一个高峰，自发现以来的十年里，这项技术一直被誉为革命性的。
该疗法名为 Casgevy，将用于治疗血液疾病镰状细胞病和 β-地中海贫血。镰状细胞病，也称为镰状细胞性贫血症，可引起使人衰弱的疼痛，而 β-地中海贫血患者可能需要定期输血。
英国牛津大学遗传学家凯·戴维斯 (Kay Davies) 在向英国科学媒体中心发表评论时表示：“这是一项具有里程碑意义的批准，为 CRISPR 疗法在未来治疗许多遗传疾病的潜在应用打开了大门。”
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《自然》杂志解释了该疗法背后的研究，并探讨了下一步的发展方向。
哪些研究促成了这项批准？
药品和医疗保健产品监管署 (MHRA) 的批准是基于临床试验的喜人结果，这些试验测试了一种一次性疗法，该疗法通过静脉输注给药，由马萨诸塞州波士顿的 Vertex Pharmaceuticals 和瑞士楚格的 CRISPR Therapeutics 开发。
镰状细胞病试验对 45 名参与者中的 29 名进行了足够长时间的跟踪，以得出中期结果。Casgevy 完全缓解了其中 28 人的衰弱性疼痛发作，疗效至少持续一年。
研究人员还测试了该疗法对重型 β-地中海贫血的疗效，传统上，这种疾病每月需要输血一次左右。在该试验中，54 名参与者接受了 Casgevy 治疗，其中 42 名患者参与的时间足够长，可以提供中期结果。治疗后至少一年，39 名参与者（占接受治疗者的 93%）不再需要输红细胞。其余三人对输血的需求减少了 70% 以上。
基因疗法如何起作用？
Casgevy 依赖于基因编辑工具 CRISPR，其开发者于 2020 年荣获诺贝尔化学奖。
镰状细胞病和 β-地中海贫血是由编码血红蛋白的基因 DNA 序列错误引起的，血红蛋白是一种帮助红细胞在体内输送氧气的分子。
在镰状细胞病中，异常血红蛋白使血细胞畸形且具有粘性，导致它们形成团块，从而堵塞血管。这些阻塞会减少组织中的氧气供应，从而导致严重的疼痛发作，称为疼痛危象。
当血红蛋白基因突变导致红细胞中携带氧分子的水平不足或缺失、红细胞数量减少以及出现疲劳、气短和心律不齐等症状时，就会发生 β-地中海贫血。
临床医生通过从患有这两种疾病的人的骨髓中取出造血干细胞，并使用 CRISPR 编辑这些细胞中编码血红蛋白的基因来给药 Casgevy。基因编辑工具是一种 RNA 分子，可引导酶到达 DNA 的正确区域，以及一种切割 DNA 的 Cas9 酶。
一旦 Cas9 酶到达 Casgevy 靶向的基因（称为BCL11A），它就会切割两条 DNA 链。BCL11A 通常会阻止仅在胎儿中产生的一种血红蛋白的产生。通过破坏 BCL11A 基因，Casgevy 释放了胎儿血红蛋白的产生，这种血红蛋白与患有镰状细胞病或 β-地中海贫血患者的成人血红蛋白没有相同的异常之处。
在将基因编辑后的细胞输回体内之前，人们必须接受一种治疗，使骨髓做好接受编辑后细胞的准备。干细胞一旦给药，就会产生含有胎儿血红蛋白的红细胞。一段时间后，这会通过增加组织中的氧气供应来缓解症状。MHRA 在一份新闻稿中表示：“患者可能需要在医院设施中至少待一个月，等待治疗后的细胞在骨髓中定居并开始制造具有稳定形式血红蛋白的红细胞。”
Casgevy 安全吗？
参与正在进行的试验的参与者经历了包括恶心、疲劳、发烧和感染风险增加等副作用，但未发现重大的安全问题。MHRA 和制造商正在监测该技术的安全性，并将发布进一步的结果。
围绕该方法的一个担忧是，CRISPR 有时会造成意外的基因修饰，并产生未知的副作用。
伦敦帝国理工学院的遗传学家大卫·鲁埃达 (David Rueda) 在接受 SMC 采访时表示：“众所周知，CRISPR 可能会导致虚假的基因修饰，从而对受治疗细胞产生未知后果。” “在得出结论之前，查看这些细胞的全基因组测序数据至关重要。尽管如此，这项公告让我感到谨慎乐观。”
其他国家会批准这种疗法吗？
美国食品和药物管理局正在考虑批准 Casgevy（通用名称为 exa-cel）用于治疗镰状细胞病；其顾问上个月会面讨论了该疗法。欧洲药品管理局也在审查这两种疾病的疗法。
目前，该疗法可能仍将是富裕国家和医疗保健系统发达国家的专属。“这种疗法可能不容易扩大规模，以便在中低收入国家提供治疗，因为它需要技术来获取患者的血液干细胞，将基因编辑器输送到这些干细胞，然后再将这些细胞重新注射，”伦敦大学学院的遗传学家西蒙·沃丁顿 (Simon Waddington) 向 SMC 表示。“它不是一种可以随时注射或口服的‘现成’药物，”他说。
费用是多少？
即使在获得批准的地方，Casgevy 的高昂费用也可能限制谁能从中受益。
戴维斯说：“挑战在于这些疗法将非常昂贵，因此全球范围内提高这些疗法的可及性是关键。”
该疗法在英国的价格尚未确定，但估计每位患者可能花费约 200 万美元，与其他基因疗法的定价一致。
Vertex 发言人告诉《自然》杂志：“我们目前尚未确定英国的标价，并且专注于与卫生部门合作，以确保符合条件的患者尽快获得报销和治疗机会。”
本文经许可转载，并于2023 年 11 月 16 日首次发表。