一则寻找完美疫苗的个人广告可能会写道：“必须以单剂量和最小的副作用快速赋予强大的免疫力。应该提供持久的保护，最好是终身的。”不幸的是，很少有疫苗能达到标准。许多疫苗需要多剂才能引起免疫系统的注意，或需要定期加强注射才能刷新其记忆。其他疫苗可能引发部分免疫反应，但无法激活 T 细胞，即免疫系统强大的搜索和摧毁士兵。
因此，疫苗设计者对最古老的疫苗之一非常着迷。自 1930 年代在今天的洛克菲勒大学首次创建以来，黄热病疫苗一直在满足完美疫苗的愿望清单。“它可能是开发过的最安全、最有效的疫苗，”加州大学旧金山分校的劳尔·安迪诺说。他是希望将其成功特性转移到针对其他有问题的病原体的现代疫苗的几位研究人员之一。
安迪诺和其他人正在努力将各种疫苗的免疫刺激特性搭在黄热病疫苗上。科学家们希望通过搭乘黄热病的顺风车，这些疫苗将比它们自身能够产生的免疫力更强大和持久。“我认为使用像黄热病这样久经考验的疫苗会非常成功。我真的很喜欢这个想法，”西奈山医学院的免疫学专家彼得·帕莱斯说。
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黄热病疫苗基于一种名为 YF17D 的毒株，是野生病毒的活性但减弱的形式。洛克菲勒病毒学和传染病实验室负责人查尔斯·M·赖斯在小鼠身上证明，插入 YF17D 中的疟疾疫苗成分可引发针对疟疾的 T 细胞，并使小鼠对感染产生持久的保护。在对小鼠和猴子进行的类似实验中，安迪诺使用 YF17D 传递 HIV 抗原——病毒蛋白的免疫刺激片段。与使用不同载体传递的相同 HIV 蛋白相比，嵌合 YF17D/HIV 疫苗的 T 细胞反应高出 1000 倍。安迪诺还通过携带肿瘤特异性抗原的 YF17D 疫苗使小鼠的黑色素瘤肿瘤消退。
马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司 Acambis 开发的嵌合 YF17D 疫苗已经在早期人体试验中显示出希望，但它们都是黄热病及其在所谓的黄病毒家族中的近亲（包括登革热、日本脑炎和西尼罗河病毒）的组合。制作包含来自不相关病原体的蛋白质的嵌合体比较棘手。主要的挑战是在不禁用疫苗的情况下将外来蛋白质插入黄热病毒中。为此，了解黄热病疫苗最初是如何刺激如此强大的免疫力的很有帮助，这长期以来一直是个谜。
答案可能在于树突细胞，免疫系统的哨兵，它们的正常工作是消化被病原体感染的病变细胞。然后，树突细胞通过向它们展示其独特的抗原来提醒免疫战士细胞注意入侵者的存在。赖斯最近表明，YF17D 直接感染树突细胞。包括 HIV、单纯疱疹和麻疹在内的其他一些病毒也会感染它们，但它们要么杀死细胞，要么使其丧失功能。他发现 YF17D 让它们存活下来，并继续履行其抗原呈递功能。
赖斯推测，自己被感染可能会给树突细胞与其他免疫细胞的交流带来额外的紧迫性。或者可能仅仅是因为疫苗株“一开始就在最佳的抗原呈递细胞中”，因此解释了强大的免疫反应。无论哪种方式，这些发现都表明了来自自然的潜在疫苗设计技巧。
“我们知道树突细胞是产生持久免疫力的关键和中心机制，”帕莱斯说。“这是必须的。”随着研究人员继续探索使黄热病疫苗对抗其他病原体的方法，看来这种拥有 70 年历史的完美疫苗仍然有一些技巧要教给科学家们。