我们实验室里的人体细胞看起来温顺。它们是正常细胞，不是癌细胞，癌细胞能够不受控制地增殖、侵入附近的组织，并最终可能致死。
但是，当我们强迫这些细胞改变形状，通过拉扯它们的边缘来拉伸它们时，发生了一些令人不安的恶性变化。这种操作，将它们圆形的隆起展平，增加了细胞内两种蛋白质 YAP 和 TAZ 的活性。随着这些蛋白质达到峰值，我们的良性细胞开始表现出癌变的行为，不受控制地复制。令人震惊的是，看到这些变化不是由基因修饰触发的，而是由一种物理力触发的。
现代生物学家倾向于用基因和蛋白质来解释细胞的生命：基因 A 产生一种蛋白质，控制基因 B，基因 B 反过来产生蛋白质 X，依此类推，这些分子决定细胞的行为。最终，基因确实告诉细胞如何行动。然而，越来越清楚的是，细胞中一些最重要的过程是由来自周围环境（如附近的细胞或液体）的机械拉扯和推动引发的。
支持科学新闻事业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻事业 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够持续报道关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事。
在过去的几十年里，研究细胞如何解读这些推拉力的科学家们，即力学生物学领域的专家们，已经了解到这些力量有多么强大。例如，周围有空间的细胞会持续分裂，而数千个细胞聚集在一起的细胞生长速度会慢得多或停止生长。组织硬度也很重要：一类具有分化成多种类型潜力的干细胞，在模拟大脑硬度的环境中会变成神经元，但在遇到肌肉型硬度时会变成肌肉细胞。这些力学原理指导着实验室培养皿中干细胞的自组装，形成复杂的器官，如眼睛的某些部分或通常在大脑中发现的结构。
直到最近，还没有人确切知道细胞是如何将物理压力转化为改变活动的指令的。但我们实验室过去几年的实验指向了一个难以捉摸的联系。我们的工作表明，YAP 和 TAZ 构成了一个分子开关，将细胞外区域的力量连接到细胞核中的基因，最终由基因执行这些指令。当细胞以某种方式被拉扯时，YAP 和 TAZ 会对这种力做出反应，并激活决定细胞行为的基因。这项发现与世界各地其他科学家的激动人心的研究一起，为从胚胎发育到组织维护和伤口愈合等一系列生物过程的工作原理提供了新的见解。它也为攻击癌症和推进在实验室中培育新器官的努力提出了新的途径。
自然之力
无数的机械力在生物体内运作，尽管大多数人只知道最明显的力，如心脏跳动、肌肉伸缩和血液流动。生物学家长期以来一直欣赏这些重复收缩和伸展的大规模效应。例如，来自体育锻炼的机械负荷促进骨骼矿化并预防骨质疏松症，而血管的有节奏扩张则保护它们免受动脉硬化的影响。
然而，物理力也在微观层面上深刻地影响着人体，作用于人体估计的 40 万亿个细胞中的每一个细胞。这些力的产生是因为细胞彼此连接的方式。每个细胞都有一个内部框架，即细胞骨架，由专门的蛋白质组组成，这些蛋白质充当缆绳、支柱和拉杆。这些蛋白质支撑和塑造细胞核、各种其他称为细胞器的结构以及细胞膜。在细胞膜外，细胞表面的粘附蛋白将内部细胞骨架与外部世界连接起来。它们将自身锚定到称为细胞外基质的外部丝状蛋白质格栅上，而细胞外基质又与其他细胞相连。
细胞的细胞骨架和周围的细胞外基质处于持续的拉锯战中。例如，附近基质的变形会将粘附位点向外拉。如果不加以阻止，这种作用会拉伸细胞。然而，细胞会以相等的向内收缩和细胞骨架的重组来响应这种拉力。这种来回运动稳定了细胞形状。但它显然是动态的：如果细胞遇到不同的机械应力模式，它可以快速重置，最终改变细胞的整体形状。
从 1970 年代后期开始，科学家们开始认识到，影响这些结构的机械信号对于控制细胞繁殖（也称为细胞生长）至关重要。哈佛大学怀斯生物启发工程研究所的唐纳德·英格伯和伦敦国王学院的菲奥娜·瓦特开发了通过将细胞附着到印刷在玻片上的不同粘性细胞外基质蛋白点上来工程化细胞形状的方法。值得注意的是，细胞只有在锚定到大面积区域时才会繁殖，这使得它们能够伸展和展平。如果将完全相同的细胞扎根于小面积区域，它们会变圆、停止分裂并开启导致它们分化（成熟为专门的细胞类型）或死亡的基因程序。
这些发现引起了很多关注。但这个图景中缺少了一些东西。为了调节细胞繁殖或分化，机械力必须影响细胞的核心——它的基因组，并开启许多负责生长或死亡的基因。是什么将物理世界和生物世界联系起来？细胞力学是如何转化为完美协调的基因活动变化的？
这些问题吸引了我以及我在意大利帕多瓦大学的同事们。大约五年前，我的研究团队成员西里奥·杜邦循着科学侦探的最佳传统，追踪了一条线索。他首先搜索了一个计算机数据库，查找由机械应力激活的基因。（如果你拉扯一个细胞，这些基因就会开始活动。）然后他搜索了与控制这些基因相关的蛋白质。他发现了两种：YAP 和 TAZ。
然后，我们通过实验室实验证实，YAP 和 TAZ 确实形成了一个开关，可以打开和关闭细胞对物理力的反应。通过实验性地增加或减少细胞产生的 YAP 和 TAZ 的量，我们可以控制细胞行为，覆盖细胞形状的任何变化。例如，如果我们在已经停止生长和分裂的小而圆的细胞中提高 YAP 和 TAZ 水平，我们可以恢复增殖。
这个开关的工作原理似乎是这样的：通常，YAP 和 TAZ 位于细胞的细胞质中。当细胞骨架被拉伸时，它们会移动到细胞核，停留在 DNA 的选定位置并激活特定的生长诱导基因。如果 YAP 和 TAZ 水平升高，更多的蛋白质可以进行这种移动并变得活跃。相反，在局限于小面积区域的圆形细胞中，YAP 和 TAZ 仍然留在细胞质中——在那里它们会降解——并停留在细胞核外。
这两种蛋白质是近亲，尽管它们的名字不同。它们的分子结构非常相似，并且执行重叠的功能。因此，它们通常被称为一个：YAP/TAZ。
保持器官的形状
当在组织和器官中研究 YAP/TAZ 开关时，它对于身体正常功能的重要性变得清晰起来。考虑一下组织受伤时会发生什么，例如皮肤被割伤。当细胞因这种损伤而丢失时，剩余细胞压力降低会告诉它们，它们有更多自由空间。因此，它们会扩散开来，拉伸它们的细胞骨架。这种拉伸似乎激活了 YAP/TAZ，促进细胞增殖。当受伤区域充满新细胞，重新创造一个更紧密、抑制生长的环境时，这个过程就会停止。
一些对小鼠的实验表明，这个序列是如何在真实器官中运作的。约翰·霍普金斯大学的 Duojia (D. J.) Pan 证明，YAP 对于小鼠炎症性损伤（结肠炎）后肠道细胞内层的再生至关重要。德克萨斯大学西南医学中心的埃里克·奥尔森证明，YAP/TAZ 能够促进心脏病发作后的部分心肌再生。当研究人员对小鼠进行基因工程改造，使其皮肤产生额外的 YAP 时——洛克菲勒大学的伊莱恩·富克斯和波士顿儿童医院的费尔南多·卡马戈都进行了这项工作——外层皮肤增厚并以异常方式分层。因此，YAP/TAZ 的水平似乎必须“恰到好处”才能实现正常的组织再生。太少会导致愈合失败，而太多则意味着细胞可能会堆积在异常组织中，这会带来肿瘤发展的风险。
损伤修复并不是正常运作的 YAP/TAZ 开关对健康至关重要的唯一原因。即使没有伤口或疾病，我们的许多器官也需要不断补充细胞。之所以需要这样做，是因为器官的寿命长达数十年，但其中每个细胞的寿命通常要短得多。新细胞必须弥补旧细胞的死亡，否则器官会萎缩和死亡。
然而，细胞数量的平衡只是器官维护的一个方面。第二个方面是控制这些新细胞在器官中的生长位置。器官就像紧密排列的公寓楼——它们是各种细胞类型的集合，每种细胞类型都位于复杂的三维结构中。这种空间组织也是一代又一代地补充的。“什么东西应该放在哪里”的信息从哪里来？新的发现表明，答案再次涉及 YAP/TAZ 以及它对器官三维形状的反应方式。
器官结构是复杂的。它是各种结构的集合，例如凹坑、边界、凸面或凹面曲线以及平面层，所有这些都由细胞在其相关的细胞外基质支架中的配合方式定义。由于该支架的寿命实际上比附着在其上的细胞更长，因此它可以作为新进入细胞的空间记忆，回答那个至关重要的“什么东西应该放在哪里”的问题。
然而，难题在于支架是如何做到这一点的。普林斯顿大学的塞莱斯特·纳尔逊、波士顿大学的克里斯托弗·陈以及在我小组工作的玛丽亚切莱斯特·阿拉戈纳提供了证据，表明答案在于支架的不同形状。这种变化会产生不同的机械力，从而影响细胞行为。例如，当我们设计一种设备，使我们能够在特定点弯曲多细胞层时——想想从平坦道路上隆起的减速带——只有在弯曲区域周围伸展的细胞才会激活 YAP/TAZ 并增殖。这一发现使我们提出，局部组织解剖结构通过影响 YAP/TAZ 的激活来控制组成细胞的行为。在组织伸展或弯曲的区域，被激活并移动到细胞核的 YAP/TAZ 的量达到峰值，而在扁平、密集堆积的细胞层中，该量会下降。通过这种方式，组织结构可以形成一个模板，通过许多细胞世代延续器官形状，体现身体组件的记忆，而这些组件本身没有记忆。
YAP/TAZ 对细胞周围环境的反应可以解释另一个谜团：器官是如何知道何时停止生长的。在我实验室发现这对组合在将机械信号传递到细胞核中的作用时，YAP/TAZ 已经成为人们关注的焦点，因为科学家们观察到，细胞中这些因子的活性水平高于正常动物的动物会发育出巨大的器官。由于组织结构会影响这对组合的活性，并且机械力会随着器官的生长而变化，我们怀疑当器官达到正确的大小时，由此产生的力平衡会关闭 YAP/TAZ 活性并停止进一步生长。
地形只是器官中可能影响机械力并影响细胞命运的一个特征。第二个特征是细胞可能遇到的不同类型的地面。细胞所附着的细胞外基质确实不是单调的，而是具有不同的纹理。一些组织，如骨骼，创造出坚硬、致密的基质，就像坚固的岩石一样。其他组织，如脑组织或脂肪，则发育出柔软得多的版本。换句话说，每个器官的基质都有其自身的特征。
这些特征在器官发育和再生中显得至关重要。值得注意的是，它们不同的机械特性指导着一种非常重要的细胞类型的努力：间充质干细胞。这些细胞存在于许多成年器官中，并在损伤后有助于修复。它们分化成各种各样的细胞类型，包括骨骼细胞、脂肪细胞、神经细胞和肌肉细胞。多年来，生物学家们一直认为，间充质干细胞在其目的地发现的化学因子混合物决定了它们的命运。但亚当·恩格勒和丹尼斯·迪舍尔（当时都在宾夕法尼亚大学）在 2006 年发表在《细胞》杂志上的一篇论文中驳斥了这一观点。他们设计了具有一系列刚度的合成基质，这些刚度与不同组织的典型刚度相匹配。令人震惊的是，当间充质干细胞被放置在这些不同的基质中时，它们表现出变色龙般的行为。它们在针对大脑硬度调整的基质上变成了神经元，并在具有肌肉硬度的基质上变成了肌肉。
当杜邦在帕多瓦重复这些实验时，他发现间充质干细胞中 YAP/TAZ 的激活程度随着不同基质的刚度而变化。例如，在非常硬的基质上，YAP/TAZ 在细胞中更活跃，并引导这些细胞走向骨骼。然而，在最柔软的环境中，YAP/TAZ 的总体水平和活性下降，这些干细胞变成了脂肪细胞。通过实验性地玩弄 YAP/TAZ 的水平和活性，我们实际上可以欺骗这些细胞：在柔软的间充质干细胞（即将变成脂肪的细胞）中添加修饰版的 YAP/TAZ，使它们表现得好像它们在更硬的基质上一样，并将它们变成了骨骼。
细胞开关疗法
生物医学界已经开始关注干细胞，正是因为它们具有分化成多种专门细胞类型的能力。希望通过适当的引导，这些细胞可以修复和补充受损组织，甚至可以生长成替代器官。但为了利用干细胞，研究人员需要了解它们如何对物理力做出反应。
例如，产生肌肉的干细胞可以用来增强肌肉萎缩症患者的虚弱组织。但干细胞需要在体外培养成足够大的群体才能产生治疗效果。斯坦福大学的海伦·布劳表明，只有当肌肉干细胞在与正常肌肉环境弹性完全匹配的材料上生长时，才会发生这种生产。
在体外构建新器官——现在正接近科学现实的科幻前景——也取决于理解机械信号最终是如何改变细胞活动的。在经典的科幻电影《银翼杀手》中，研究人员在容器中培育出功能正常的眼睛。现在，日本神户理化学研究所发育生物学中心的已故笹井芳树和他的同事们已经证实，从漂浮在柔软细胞外基质中的最初相同的胚胎干细胞球开始，可以在培养皿中制造出胚胎眼睛。当球体达到适当大小时，细胞层开始自主折叠、扭曲和下沉，像活体折纸一样机械地自组装成类似眼睛的结构。只有当科学家们将细胞从塑料培养皿中扁平壁施加的机械约束中分离出来，并让它们遵循一系列机械操作驱动的内部发育脚本时，才会发生这种现象：折叠、拉伸、弯曲，以及在此处软化，并在那里变得更硬。
英格伯和他的同事最近报告的所谓芯片器官也服从这些物理信号。英格伯的团队没有在塑料培养皿上培养细胞，而是在微型容器中培养细胞，这些容器通过微量的液体对细胞施加压力。这些设备可以以精细的精度改变压力。通过这种方式，细胞体验到真实组织的典型机械应变。例如，肺细胞暴露于模拟生理呼吸运动的压力和释放周期，肠细胞则受到类似于消化道运动的拉伸和压缩。重建我们身体的正常节律和压力，唤醒了一些原本迟钝、未分化细胞团中意想不到的行为。其中一些细胞自发地转变成类似器官的分化结构。
如果组织使用 YAP/TAZ 的机械调节来增加或减少其干细胞的数量，那么蛋白质开关可能使我们能够按需生产更多这些细胞。干细胞仅存在于组织内隐蔽的位置——在边界、隆起或空心管的底部——即在特殊的机械生态位中。这些受限区域可能能够在细胞中灌输“干性”，即自我再生的能力，同时产生多种细胞类型的后代。在其中几个位置，干细胞在其细胞核中显示出高水平的 YAP/TAZ，这增加了它们的繁殖能力，并且这些位置似乎会影响这些蛋白质水平。通过设计模拟体内那些生态位的生态位，研究人员可能能够在实验室中扩增稀有的干细胞群体。在不远的将来，我们或许能够通过递送刺激细胞中 YAP/TAZ 活性的药物来操纵活体组织内的干细胞。或者，药物可以关闭它，这应该会阻止扩张并诱导细胞转变成给定组织所需的特定细胞类型。
干细胞疗法确实有阴暗面：如果这些细胞没有分化成所需的组织类型，而是持续生长，则可能无效甚至危险。癌症干细胞是癌症细胞中最危险的类型，它们的行为就是这样。这种风险是许多从事力学生物学研究的人认为，未来任何尝试给患者注射干细胞进行治疗都需要确保这些细胞最终进入适当的物理环境的原因之一。错误的周围环境力可能会将这些细胞推向不良的道路，走向不适当的细胞类型或癌性生长。
牵动癌症的琴弦
事实上，当研究干细胞和再生医学领域的科学家们希望促进这些细胞的扩增并再生受损组织时，癌症研究人员却在努力做相反的事情：限制生长。在这里，作用于细胞的物理力也可能发挥决定性作用。40 年来，抗击癌症的战争在很大程度上受基因突变驱动肿瘤生长的观点支配。尽管一些阻断此类突变体活性的疗法已经有效，但这种方法是否会转化为广泛的新疗法尚不确定。简而言之，即使在单个肿瘤中，也有太多的突变需要追逐和阻断。
然而，癌症既是一种微环境紊乱的疾病，也是基因紊乱的结果。细胞形状和细胞周围环境的改变实际上先于肿瘤的发生，甚至可能引发疾病。例如，加州大学旧金山分校瓦莱丽·韦弗实验室的工作表明，增加周围细胞外基质的刚度促使非恶性细胞转变为类似肿瘤的侵袭性生长程序。
在我们的实验中，我们证明了强制的形状变化转化为 YAP/TAZ 的激活和更恶性的行为。我的实验室成员米开朗基罗·科尔德农西发现，当他人为地提高良性细胞中的 TAZ 时，这些细胞变得与癌症干细胞无法区分。事实上，YAP/TAZ 在乳腺癌干细胞中活跃，在那里它们会增加恶性程度。肿瘤细胞并没有发明任何新东西。相反，它们共同选择了一种关键机制，组织通过这种机制控制其干细胞的数量和分化。
由于这项工作，我们研究小组的研究人员正在追求一种关于癌症的非正统观点。我们认为，恶性特性的最初获得可能不一定涉及遗传损伤的积累。相反，癌症可能是由身体正常微观结构中的裂痕引起的。现在看来，肿瘤长期以来一直被称为“永不愈合的伤口”，因为它们倾向于无休止地产生细胞，就好像需要它们来修复伤口一样，这尤其恰当。
那么，恢复环境可能是一种安慰，就像破坏环境是一种祸害一样。当韦弗取出癌细胞，并通过切断它们与细胞外基质的连接线来削弱它们异常的拉力时，它们的生长信号减慢了，它们的增殖也减慢了。它们变成了看起来正常的组织。
因此，我和我的同事们都希望 YAP/TAZ 可能被证明是癌症的致命弱点。这对组合的过度激活在大量肿瘤类型中很常见，抑制这种热情可能有助于使肿瘤细胞行为正常化或阻止转移。几个研究小组已经在追求这种策略。
然而，我们和其他科学家都意识到癌症是一种复杂的疾病。事实上，不同的癌症可能具有不同的途径，将外部力量与基因联系起来。许多最初在实验室中看起来很有希望的治疗方法对癌症患者几乎没有产生任何影响。对于任何未来的 YAP/TAZ 抑制剂，挑战将是在靶向癌细胞的同时，保留正常的干细胞。如果找不到直接抑制剂，能够放松肿瘤中细胞骨架或细胞外基质的药物可能会间接发挥作用。
古希腊哲学家亚里士多德认为形状是所有生物实体的灵魂。细胞生物学家开始以更现代的意义看待形状的深刻作用。形状对生命施加着强大的影响：一方面，它影响着细胞如何构建和修复器官，另一方面，它可能会变得有害，破坏健康。随着我们不断改进对形状力量的理解，我们或许能够弯曲它来帮助人们。