无需药丸治疗疼痛

美国正处于一场前所未有的公共卫生危机之中——在这场危机中，善意的医生也扮演了一定的角色。1999年至2014年间，处方阿片类药物的销量几乎翻了两番。仅在2012年，医生就开出了2.59亿张阿片类药物处方——足以给这个国家的每个成年人一瓶药丸。2015年，美国超过一半的药物过量死亡与阿片类药物有关——包括止痛药，如奥施康定和维可丁，或非法物质，如鸦片和海洛因。为了更直观地看待这个统计数据，那一年阿片类药物夺去的生命大致与车祸一样多。

成瘾无疑是问题的一部分，但专家们现在一致认为，阿片类药物流行的真正驱动因素是慢性疼痛。根据医学研究所2011年发布的一项具有里程碑意义的研究，估计有1亿美国成年人患有持续性或慢性疼痛。许多人仅仅依靠阿片类药物来维持行动。

毫无疑问，这些药物是对抗急性、短期疼痛的最佳防御，这种疼痛会提醒我们注意损伤或疾病，并在康复期间消退。但慢性疼痛从根本上是不同的。它在损伤愈合后仍会持续很长时间，并可能产生各种症状，从头痛到身体疼痛再到严重的疲劳。它可能源于潜在的疾病，如骨关节炎或多发性硬化症，或者没有明显的来源。对于某些人来说，慢性疼痛始于糖尿病、化疗、病毒、车祸或其他损伤造成的神经损伤。在这些情况下，受损的神经纤维会错误地持续向大脑发送疼痛信号，导致所谓的神经性疼痛。

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无论慢性疼痛如何开始，它通常会加剧和蔓延，导致许多人服用更多的药丸。不幸的是，更高剂量的阿片类药物并不能保证缓解疼痛——实际上可能会使情况变得更糟。首先，患者会对这些药物产生耐受性，因此随着时间的推移，需要更多的阿片类药物才能减轻相同程度的疼痛。更高剂量会增加危险副作用的风险，包括成瘾、昏迷和死亡[参见底部的“以代价换取缓解”]。最近的研究表明，即使是相对低剂量的阿片类药物也可能导致痛觉过敏，或对疼痛的敏感性增加：有时这些药物会加剧它们本应抑制的疼痛。

由于这些原因，大量慢性疼痛患者最终发现自己陷入了一种微妙且致命的平衡之中：他们需要服用更多的阿片类药物来控制他们使人丧失能力的疼痛，同时以某种方式躲避这些药物的严重和危及生命的副作用。有些人成功了几十年。但那些失足的人正涌入急诊室和医院病床，与戒断反应、意外过量用药以及其他一系列与阿片类药物相关的并发症作斗争。

去年，医疗当局开始在几个方面做出回应。2016年3月，疾病控制与预防中心发布了更严格的阿片类药物处方指南。与常见的做法相反，它建议不要使用这些药物治疗慢性疼痛，除非益处明显大于风险。美国外科医生维韦克·H·穆尔蒂在五个月后扩大了这一信息，当时他直接致信全国所有医疗保健提供者——这是任何外科医生首次这样做——敦促230万专业人士承诺“扭转阿片类药物危机”。大约在同一时间，食品和药物管理局要求在所有阿片类药物上贴上更强烈的警告标签。卫生与公众服务部也加入了这场斗争，发布了一项新的国家疼痛战略，强调需要加强预防、更安全的药物和更广泛的治疗方法。

信息正在被听到。在全国各地少数几家最先进的疼痛中心，临床医生正在探索一系列非药物替代方案，从心理干预到补充疗法。研究人员还在研究下一代阿片类药物，以及新的非阿片类止痛药[参见底部的“下一代止痛药”]。这些举措代表了阿片类药物危机的一个积极方面：“它正在迫使我们重新审视我们如何护理疼痛患者，”斯坦福大学疼痛管理中心负责人、美国多个机构专家委员会的联合主席肖恩·麦基说，该委员会制定了新的HHS战略。“我不支持阿片类药物。我也不反对阿片类药物。我支持患者，”他说。“不会有灵丹妙药，没有药丸。慢性疼痛需要多管齐下的治疗。”

一种不同的疼痛

2016年8月，前学校工作人员大卫*坐着轮椅来到斯坦福疼痛诊所的疼痛心理学家贝丝·达纳尔的办公室，这是美国为数不多的多学科疼痛中心之一。他和他的妻子那天早上乘坐医疗运输工具从他们家出发，行驶了三个小时。大卫在前一天刚接受了右脚的小手术，仍然穿着医院发放的蓝色纸质靴子，但没有什么能阻止他赴约，为了这次预约，他已经等了几个星期。

达纳尔首先详细询问了病史。大卫描述了他背部和身体的持续疼痛，这种疼痛始于1995年，那是他最后一次感觉良好到可以全职工作的时候。那一年对他的健康来说是灾难性的：他因蜱虫叮咬感染了脑膜炎，并被诊断出患有癌症。这些疾病加上化疗摧残了他的神经，导致持续的疼痛，进而导致了身体和心理上的进一步挑战。

许多专家现在将慢性疼痛视为一种独立的疾病。随着时间的推移，它会激活和改变大脑区域的活动模式，这些区域不仅与身体感觉有关，还与睡眠、思维和情绪有关。难怪研究表明，慢性疼痛与较高的死亡率、睡眠障碍、抑郁症和焦虑症有关。20年来，大卫一直在服用剂量不断增加的阿片类药物，包括美沙酮（一种长效阿片类止痛药）和速效的度冷丁，偶尔还会补充地美洛尔，又是另一种阿片类药物。此外，他还依赖安定来缓解焦虑，并依赖安眠药来帮助他入睡。

对于大多数人来说，这种药物混合物将是致命的。对于大卫来说，这已经成为一种日常习惯。达纳尔听完大卫的故事，然后问是否有人告诉过他这种药物组合有多危险。“没有，”他回答说，尽管他确实有第一手经验：他曾三次濒临死亡被送往医院。“这实际上是你被给予的唯一应对疼痛的工具，”达纳尔解释说。“我们需要更换它。”

大卫绝不是孤例。根据去年秋天进行的一项华盛顿邮报/凯撒家庭基金会调查，在服用处方止痛药至少两个月的人中，约有三分之一的人表示他们没有从医生那里获得有关阿片类药物危险的信息。只有三分之一的人表示他们的医生制定了让他们戒掉这些药物的计划。另有三分之一的人报告说，他们的医生从未讨论过药物以外的任何补充治疗方法。为了更有效地治疗患者，“将需要在我们思考疼痛的方式上做出重要的转变，”国家补充和综合健康中心（NCCIH）副主任大卫·舒特莱夫说，该中心是美国国立卫生研究院中研究非药物疗法的部分。“我们现在理解疼痛不仅仅是一种感觉，而是一种大脑状态，”舒特莱夫解释说。“身心干预可能特别有帮助。”

斯坦福大学的团队汇集了疼痛心理学家（如达纳尔）、疼痛管理医生、精神科医生、神经科医生、麻醉师、物理和职业治疗师以及执业护士，他们共同协作，帮助患者安全地减少阿片类药物的使用，并用非药物替代方案取而代之。团队成员每周会面，微调不断演变的治疗计划，这些计划可能包括认知行为疗法（CBT）、物理疗法、正念训练、瑜伽、生物反馈和针灸。最重要的是，这是一种为满足个体患者而定制的方法。

对于大卫来说，该计划始于住院治疗，以安全且显着地减少他对阿片类药物的依赖。与此同时，达纳尔专注于他的焦虑，转诊大卫到当地一位心理学家处进行出院后的谈话疗法，并开出使用CD的引导放松疗法。“你的焦虑会使疼痛加剧，”她在初次就诊结束时解释说。“如果我们能专注于阻止焦虑的工具，那就可以帮助减轻疼痛。”

转向内在

采取如此广泛的方法既不简单也不便宜——并且需要更好的非药物疗法保险覆盖范围才能使其广泛实用——但麦基等专家表示，慢性疼痛的复杂性证明了这一点是必要的。近年来，也许最受关注的补充疗法是正念减压疗法（MBSR），这是一种佛教冥想实践的临床和世俗改编。马萨诸塞大学医学院的名誉医学教授乔恩·卡巴金在20世纪70年代开发了MBSR。从那时起，MBSR课程已在美国每个州和30多个国家/地区涌现。越来越多的证据表明，MBSR——它鼓励对当下保持非评判性的觉察，并培养更强的身心意识——可以减轻从癌症和抑郁症到药物成瘾和慢性疼痛的各种疾病。

2016年，西雅图Group Health Research Institute的资深研究员丹尼尔·C·切尔金和他的同事在342名年轻人和中年人中测试了三种慢性下背痛的治疗方法：MBSR、认知行为疗法（旨在改变与疼痛相关的想法和行为）和标准疼痛护理。他们发现，与接受标准疼痛护理的参与者相比，更多接受MBSR或CBT的患者在26周后“疼痛困扰程度”显着下降。此外，MBSR和CBT组的功能能力也得到了更大的改善。

其他慢性疼痛患者正在生物反馈方面取得进展。他们使用传感器监测身体信号（如肌肉紧张度和心率），从而建立对生理过程的意识，并学会调节自己的疼痛。2017年的一项荟萃分析评估了1062名慢性背痛患者的生物反馈，发现它不仅降低了疼痛强度，还提高了患者的应对能力，并降低了与疼痛相关的抑郁症的发生率。麦基和其他人还测试了一种更复杂的技术，称为神经反馈，它使用脑电图或功能性MRI为患者提供他们自己大脑活动的图像。这种训练可以教会患者控制与疼痛处理相关的大脑区域。

更多证据表明，在某些情况下，针灸可能有助于缓解慢性疼痛——一些科学家推测，可能是通过刺激皮肤中的抗炎信号或影响大脑深处的活动。这种做法仍然存在争议，部分原因是它很难研究。但对近18000名慢性疼痛患者的针灸治疗进行的29项临床试验的2014年分析表明，与不使用针或错误放置针的治疗相比，传统形式（根据中国数百年历史的实践放置针）产生了更大的疼痛缓解效果。与此同时，对照组中也有相当多的人看到了益处，这表明存在很强的安慰剂效应。

这一发现强化了这样一种观点，即在疼痛方面，仅仅接受一位善于接受的医疗保健专业人员的护理就可以起到缓解作用。研究人员正在调查所有这些补充疗法是如何起作用的，“但我们并没有等待基础科学来告诉我们治疗疼痛的最佳方法，”舒特莱夫说。人们普遍认为，正念、瑜伽、生物反馈和针灸可能会通过改变患者与疼痛的关系而不是实际降低身体感觉的强度而获得成功。在NCCIH，舒特莱夫和其他人正在努力弄清楚如何最好地应用现有的补充疗法。“患者正在受苦，我们想找到真正有效的方法。我们采取务实的方法，”他说。

NCCIH最近对已发表的各种补充疗法的临床试验进行了广泛审查，目的是找出哪些疗法可能最适合哪些患者。它发现针灸和瑜伽对慢性背痛患者的益处最大。针灸和太极拳被证明对患有骨关节炎引起的慢性疼痛的人最有效。按摩疗法为颈部疼痛提供了短期益处，放松技巧对患有严重头痛和偏头痛的人最有效[参见“有什么可以阻止我的偏头痛吗？”]。

感受你的疼痛

个性化护理对慢性疼痛有意义的另一个原因是：不同的人可能会以非常不同的方式体验同一种疼痛。特别是，研究人员正在发现，慢性疼痛对任何一个人的影响程度在很大程度上取决于所谓的生物-心理-社会因素——某人对疼痛的情绪反应，存在的其他压力源，以及这个人周围有多少社会支持。针对这些影响因素不仅可以减轻患者的疼痛体验，还可以显着提高他们的生活质量。事实上，与慢性疼痛相关的残疾通常使人们与朋友隔离和疏远，这反过来又会使疼痛更加剧烈。

为了预先识别生物-心理-社会因素，斯坦福诊所的患者填写了一份广泛的在线问卷，内容涵盖从工作经历和童年逆境经历到睡眠习惯和愤怒程度的一切内容。麦基认为，收集这类数据是为患者匹配有效治疗方法​​的关键。该问卷是他和他在斯坦福大学的同事以及NIH的研究人员共同创建的免费、开源存储库的一部分。该系统名为协同健康结果信息注册系统（CHOIR），目前已在美国各地的医疗中心使用，并将很快在其他几个国家/地区使用。它包含来自15000多名患者的数据。医疗保健提供者可以使用该系统来跟踪患者随时间的进展，并将他们的轨迹与类似病例进行比较。

该数据集揭示，一个特别的因素——一种称为灾难化的心态——比任何其他衡量标准都能更好地预测慢性疼痛对一个人生活的影响。灾难化的核心是一种夸大或放大疼痛威胁、害怕最坏情况并始终关注疼痛体验的倾向。对于以这种思维方式受困的人来说，他们的疼痛感觉难以承受。他们几乎不抱希望自己会再次好转。“这导致了非常强烈的摆脱疼痛的愿望，他们会求助于药物，”达纳尔说。由于灾难化对疼痛体验具有如此强大的力量，她说，“针对它似乎是一个天才之举。”

达纳尔对安吉拉*采取了完全相同的方法，安吉拉*在第一次来到斯坦福诊所时，在CHOIR的灾难化量表上得分非常高。在遭受创伤性脑损伤后，安吉拉忍受了多年的严重头痛、颈部疼痛和纤维肌痛，这是一种人们知之甚少的综合征，包括全身疼痛和疲劳。她正在服用阿片类止痛药以及各种强效偏头痛药物。尽管如此，她的疼痛经常使她不得不坐轮椅。这影响了她照顾孩子、经营生意以及与丈夫和父母保持健康关系的能力。像许多慢性疼痛患者一样，安吉拉也哀悼失去疼痛前的生活。她过去喜欢各种快节奏的运动——她现在恼火地说，她“甚至无法想象！”的活动。

安吉拉的无力感很常见——而那些因为无法解释慢性疼痛而对其不屑一顾的医生只会加剧这种感觉。当手术或其他治疗方法未能奏效时，患者就会学会期待失败。“患者来到我们这里时非常沮丧——他们经历了千辛万苦，”达纳尔说。“我们的工作是首先‘重新鼓舞’他们。”最初的步骤是让患者重新获得控制感，无论多么微小。“人们需要知道他们的疼痛是真实的，这不是他们的错，这里有一些我们可以解决的方法，”达纳尔说。

与她所有的患者一样，达纳尔邀请安吉拉——以及她的家人——参加一个免费的两个小时的教育研讨会，以了解疼痛和生物-心理-社会因素如何相互作用。安吉拉还收到了一张像给大卫的那样的放松CD。达纳尔向她护理的患者解释说，CD上录制的听觉体验可以起到镇静神经系统的作用，他们应该将听CD视为服用剂量的身心药物。“定期这样做——建立一种新的模式，”她强调说。“即使你不能做20分钟，也要做五分钟。做一些事情总比什么都不做好。永远，永远。”

安吉拉立即开始使用CD。她还开始练习瑜伽，开始定期按摩疗法，并与达纳尔一起进行专门针对疼痛的谈话疗法。现在，几个月后，她取得了可衡量的进步。她学会了在压力大的时候控制自己的情绪，这改善了她的人际关系。她的灾难化评分大大降低。她不再服用阿片类药物，而是只服用非常低剂量的纳曲酮，这是一种阻断阿片受体并被认为可以减轻炎症的药物。她又可以一次步行几英里，而且没有疼痛。也许最重要的是，她已经开始为自己的未来设定目标。“我不能像以前那样跳舞了，但我可以稍微动一下，”她狡猾地笑着说。对于安吉拉来说，她在轮椅上度过了多年，认为自己永远无法再次自由行动，梦想跳舞是一种胜利。

*患者的名字已被更改以保护他们的隐私。

以代价换取缓解

阿片类药物的副作用

阿片类药物在短期内效果如此之好，是因为它们模仿了我们大脑自身类似吗啡的分子，称为内源性阿片肽，它们被释放出来以淹没传入的疼痛信号。内源性阿片肽仅在需要的地方（即大脑的疼痛回路中）释放，但阿片类药物无处不在，并激活全身的受体。因此，这些药物会引起一系列副作用

• 在大脑的疼痛回路中：阿片类药物减轻疼痛，但很快就会产生耐受性，因此需要更高剂量才能达到相同的效果。

• 在肠道中：阿片类药物减缓消化道运动，导致便秘。

• 在脊髓中：有些人会对阿片类药物产生剧烈的瘙痒反应。

• 在大脑的奖励通路中：这些药物产生高度愉悦的感觉，通常会导致成瘾。

• 在脑干中：最危险的是，阿片类药物会淹没控制呼吸的神经元的信号，导致呼吸抑制而死亡。

下一代止痛药

研究人员正在努力制造能够减轻疼痛而没有其邪恶副作用的阿片类药物。例如，已经上市的缓释阿片类药物比单次冲击产生的奖励更少，从而降低了成瘾的可能性。但更复杂的努力也在进行中。事实证明，阿片受体的激活会触发细胞内的两条信号通路。广义地说，一条通路通向疼痛缓解，另一条通路通向副作用。研究人员现在专注于制造可以选择性地打开其中一条通路而不打开另一条通路的化合物。

例如，目前正在进行临床试验以测试奥利西啶（或TRV130），这是一种由宾夕法尼亚州生物制药公司Trevena生产的药物。2016年9月，研究人员描述了另一种名为PZM21的化合物，该化合物在小鼠中产生镇痛作用，而没有副作用。“PZM21和TRV130的主要目标是减少阿片类药物呼吸抑制，这已被证明在临床前[动物]研究和临床研究中是可能的，”加利福尼亚州戴维斯市NorthStar Consulting的制药顾问威廉·施密特说。“此外，[这两种药物]似乎都显示出滥用责任降低，对胃肠道的影响降低，因此便秘风险也降低。”

为了找到新化合物PZM21，研究人员使用计算机建模来测试300万种不同的“虚拟分子”如何与阿片受体的结构相互作用。基于这些相互作用，他们锁定了23种化合物，并在培养皿中的细胞中进一步测试了这些化合物。在这些细胞中，PZM21强烈激活了疼痛缓解通路，但没有激活产生副作用的通路。在小鼠中，PZM21在减轻疼痛方面比吗啡更有效。PZM21的未来临床试验和TRV130的正在进行的试验将确定这些药物是否能够兑现它们的承诺。——S.S.