对于生来患有血友病的孩子的父母来说，确诊的消息有好有坏。好消息是，至少如果孩子出生在发达国家（罕见情况下为女孩），他们的预期寿命接近正常，这比1970年的仅仅20年大大延长了。坏消息是，父母必须学会找到孩子的静脉，插入针头，并为他输注凝血因子，以补充他所缺乏的物质。父母必须每隔一天就给幼儿输注一次，而患有血友病的儿童必须在余生中继续接受这种治疗。
但治疗正变得越来越容易。展望未来，基因疗法和其他方法似乎有可能为这种罕见的出血性疾病患者带来更长期的治疗方案。就目前而言，治疗的改进在于出现了新的、更长效的替代品，以替代该疾病患者血液中缺失的凝血因子。这些疗法可以将输注间隔延长至数天甚至数周。美国食品和药物管理局（FDA）今年早些时候批准了首批两种此类治疗方法，更多疗法正在研发中，预计其中一些将在2015年获得批准。随着这些疗法的出现，血友病的治疗将变得不那么麻烦（见下文）。这可能会提高治疗的依从性，减少并发症，甚至可能使一些人生活得几乎像没有患病一样。
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自1840年代以来，替代血友病患者缺乏的凝血能力一直是治疗方法。当时，人们试图通过输注正常人的全血来治疗该疾病患者。到1960年代末，冷冻干燥的凝血因子浓缩物可供家庭使用，以预防自发性出血。在1990年代，治疗再次向前迈进，捐赠的血浆被通过重组DNA技术制造的凝血因子所取代，消除了病毒性疾病的传播，这些病毒性疾病在1970年代和1980年代曾给血友病患者群体带来了毁灭性打击。
但预防性治疗仍然存在问题。凝血因子在体内持续时间不长。根据患者的不同，血液中因子VIII（A型血友病中缺失的蛋白质）的含量在短短8-12小时内就会下降一半。因子IX（B型血友病患者缺乏的因子）持续时间更长，为18-24小时。这些短暂的半衰期意味着大多数血友病患者必须每两三天给自己输注一次。并且，将针头直接插入静脉可能很困难。“治疗依从性不高，因为你必须给自己注射，这很麻烦，”加拿大安大略省金斯顿市女王大学病理学和分子医学教授大卫·利利克拉普说。
2001年的一项研究表明，高达40%的重度血友病患者不遵循预防性治疗方案。这些人更容易发生自发性出血，导致关节充满血液，并导致类似于关节炎的进行性损伤。他们也可能发生颅内出血，这可能导致脑损伤甚至死亡。
制药公司已通过延长凝血因子的作用时间来应对，从而延长了输注间隔。总部位于马萨诸塞州剑桥市的百健艾迪克公司今年获得了FDA批准的两种此类因子。用于A型血友病的Eloctate于6月获得批准，建议初始输注频率为每四天一次，医生可根据需要将其调整为最多五天或最少三天。该公司用于B型血友病的Alprolix治疗药物于3月获得批准，有望每周输注一次，某些患者甚至可能每十天或两周输注一次。其他药物开发商的其他版本的凝血因子也显示出类似的半衰期延长。
“这是一个很大的进步，”北卡罗来纳大学教堂山分校研究血友病的心脏病专家和病理学家蒂莫西·尼科尔斯说。“虽然还不是无需治疗，但它比每周三次在孩子身上扎针要容易得多。”
密歇根大学C.S. Mott儿童医院的儿科血液学家史蒂文·派普也认为，这一进展意义重大。他特别指出，将因子IX的寿命延长三到五倍的工作是“真正具有变革意义的”。并且由于半衰期可能因患者而异，“在高剂量下，在某些个体病例中，您可能获得一个月的因子IX用量，”派普说。
借来的时间
延长凝血因子半衰期的诀窍是干扰体内清除它们的自然机制。有三种非常相似的方法，每种方法都将各自凝血因子的半衰期延长了大致相同的幅度。唯一的真正区别在于因子IX，对于因子IX，这些技术提供的延长足以在治疗中产生实质性差异，而对于因子VIII，改进则较为温和。不幸的是，由因子VIII缺陷引起的A型血友病的发病率约为B型血友病的四倍。
B型血友病。图片来源：百健艾迪克
其中两种技术利用了体内天然存在的其他长寿命蛋白质的半衰期。其中一种是免疫球蛋白，一种大型Y形蛋白质，半衰期约为三周。Y形的茎部被称为Fc区。当凝血蛋白与Fc区融合时，身体会将凝血因子更像免疫球蛋白一样对待，并允许其停留更长时间，尽管不如完整的免疫球蛋白分子那么长。
对于因子VIII，Fc融合将半衰期从最多约12小时延长至约18小时。因子IX的半衰期原本就更长，因此显示出更显著的增加，从一天增加到五天。
已获批准的百健药物均基于Fc融合。类似的融合药物已上市多年，用于治疗其他疾病，例如1998年获得FDA批准的类风湿性关节炎药物依那西普。加州大学戴维斯分校血友病治疗中心退休主任杰里·鲍威尔表示，这些药物的成功表明，这是一种改变凝血因子的安全方法。
总部位于宾夕法尼亚州普鲁士国王的CSL Behring公司正在采取一种类似的方法，即将凝血因子与白蛋白融合。白蛋白是血浆的主要蛋白质，与免疫球蛋白一样，半衰期约为20天。因子IX与白蛋白融合的I期安全性研究显示，半衰期增加了五倍，达到约四天。不幸的是，尝试对因子VIII进行同样的操作均未成功。鲍威尔说，白蛋白似乎以某种方式干扰了该凝血因子的正常活性。
“这些都是非常大的分子，”他说。他补充说，因子VIII在作用中的活性非常复杂，以至于它像一只跳舞的大象——当附加其他东西时，很容易被打乱节奏。“如果你在大象身上放上错误的装置，它就跳不好舞了。”
第三种策略采取了略有不同的方法。它们不是将凝血蛋白与体内的天然物质结合，而是将它们与合成聚乙二醇（PEG）分子连接（参见“PEG化保护”）。PEG在蛋白质周围形成一种“水云”，保护其免受各种分解机制的影响；例如，PEG阻止凝血因子与通常会清除它们的蛋白质特异性受体结合。PEG最终通过肾脏和肝脏从体内排出，但在此之前，它赋予了凝血因子新的生命。三家大型制药公司——德国勒沃库森的拜耳公司、伊利诺伊州迪尔菲尔德的百特国际公司和丹麦巴斯韦兹的诺和诺德公司都开发了PEG化因子VIII，其半衰期约为19小时。百特预计将在今年年底前提交其产品以供监管部门批准，拜耳将在明年提交，诺和诺德将在2018年提交。
诺和诺德还在测试一种PEG化因子IX，在临床研究中显示其半衰期为110小时。该公司表示，希望明年提交该药物以供批准。
到目前为止，测试尚未显示这三种方法在安全性或有效性方面存在太大差异。有人担心PEG可能会在长期使用后在肝脏或肾脏中积聚，但对PEG的研究发现其毒性非常低，鲍威尔认为这些担忧被夸大了。“PEG已经存在很长时间了，有很多毒理学研究，所有毒理学研究都表明没有问题，”鲍威尔说。并且，如果像他预期的那样，基因疗法在未来十年内取代这些治疗方法，患者无论如何都不会终生暴露于PEG。
血友病治疗的一个障碍是因子VIII倾向于促使身体产生抗因子VIII抗体，即抑制剂。对于A型血友病患者来说，因子VIII是一种外来物质，免疫系统可能会将其视为威胁。约30%的A型血友病患者会产生抑制剂，一旦产生抑制剂，他们的出血治疗就会变得更加困难。只有约4%的B型血友病患者会对因子IX产生抑制剂。
派普说，人们非常担心，改变因子VIII以延长其半衰期可能会使抑制剂问题变得更糟。“每个人在因子VIII领域都如履薄冰，因为人们非常害怕任何分子改变都会引起免疫原性，”他说。“毫无疑问，目前的策略都已达到某种天花板。如果我们真的要突破那个天花板，你就必须接受对分子进行更剧烈的改变。”
PEG可能在这方面有所帮助。早在1970年代的研究就表明，PEG化可以降低外来蛋白质刺激免疫反应的可能性，尽管这种效果尚未在血友病患者身上得到证实。“如果这是真的，那将是一个巨大的突破，”鲍威尔说。
持续的级联反应
一位研究人员可能已经研究出一种几乎完全避免抑制剂问题的方法，即开发一种不同的分子来替代凝血级联反应中的因子VIII。
正常情况下，一旦被级联反应中之前的步骤激活，因子VIII就会抓住因子IX和因子X，将它们聚集在一起以执行级联反应中的后续步骤。日本奈良医科大学血友病中心主任岛绿（Midori Shima）创建了一种“双特异性”抗体来完成同样的工作。
抗体是免疫球蛋白，这些Y形蛋白质的上臂旨在特异性结合另一个分子。岛绿创造了一种抗体，其一个臂与因子IX结合，另一个臂与因子X结合，将两者拉在一起，从而使凝血级联反应能够继续进行。双特异性抗体的半衰期约为30天，远长于因子VIII的12小时上限，岛绿说。总部位于东京的Chugai Pharmaceuticals和总部位于瑞士巴塞尔的Hoffman-La Roche正在努力将他的发现开发成治疗方法。
研究人员尚未公布其II期初步临床试验的结果，但岛绿表示，在他们观察的血友病患者中，出血频率显著降低。在接受最低剂量治疗的六个人中，他们在试验前12周内各有20-60次出血事件，其中两人在试验的12周内完全没有出血事件。在64名患者中，只有一名产生了抑制剂。该团队正在计划进行更大规模的III期试验。
这种治疗的一个额外好处是，由于抗体的性质，它不必静脉注射，而是可以像胰岛素一样皮下注射。“我们认为我们可以改变血友病治疗的整个概念，”岛绿说。
利利克拉普对此表示赞同。“如果这种双特异性抗体有效，那将具有巨大的颠覆性，”他说。“我们将在未来几年内知道它是否能兑现迄今为止所显示的承诺。”
半衰期延长的治疗方法可能会带来更多益处，除了减少注射频率的便利性和可能增加的坚持治疗方案的人数之外。如果现在接受治疗的人们使用半衰期延长的产品时仍坚持目前的方案，而不是减少输注次数，那么他们血液中凝血因子浓度的增加可能会进一步提高他们的生活质量。
当患者每48小时输注一次凝血因子时，凝血因子浓度最初会达到正常水平的100%，并保持约12小时。在接下来的36小时内，浓度足够高，仍然有用，但低于正常水平。在最后6到8小时内，水平非常低，低于5%，派普说。医生试图保持最低水平，即谷值，使其不低于非血友病患者血液循环量的1%，这足以预防自发性出血。
但是，如果谷值水平可以更高，则可能会使患者的生活更轻松，例如，允许他们更少担心受伤地从事体育运动。“理想情况下，你希望零出血，”派普说。“我不认为有人知道这个阈值是多少。”尽管如此，即使凝血因子水平不是完美水平，也会有很大的好处。“如果你能将水平维持在10%或15%，你可能会消除所有关节疾病，”他说。
利利克拉普希望，几种疗法的出现意味着，制药公司为世界上较贫困的地区提供治疗方案在经济上将变得可行，而这些地区一直无法负担这些治疗方案。“人们不再认为这些疗法仅限于西欧和北美，”他说。他认为，如果制药公司将资金投入到这项研究中，至少部分原因是他们可以看到全球范围内的利润收益。
尽管这些半衰期延长的分子具有所有优势，但研究人员预测，它们可能会在大约十年后被基因疗法的进步所取代，基因疗法将使血友病患者能够自行产生凝血因子。但与此同时，将目前的治疗方法换成更长效的治疗方法可以改善患者的生活。“作为目前我们所拥有的良好结果与未来可能的治愈方法之间的桥梁疗法，”派普说，“我认为半衰期延长的分子是一种完美的过渡。”
本文经许可转载，最初于2014年11月26日首次发表