和许多癫痫患者一样，56岁的理查德·肖恩也有一些记忆问题。但他可以轻易回忆起34年前的第一次癫痫发作。“当时我正在和父亲通电话，我注意到自己开始呻吟，并且失去了一些意识，”肖恩说。三周后，在经历了类似的事件后，他去看了一位医生，得知自己患有癫痫，这是一种由大脑异常电活动引起的神经系统疾病。他最初被开出的药物苯妥英钠未能阻止甚至减少他的癫痫发作。第二种和第三种药物也同样无效。事实证明，他的癫痫是耐药性的。
在接下来的22年里，肖恩每周发作两到五次或更多次癫痫。他和他的医生尝试了每一种新出现的抗癫痫药物，但都没有效果。最后，在2004年，作为最后的手段，一位神经外科医生切除了肖恩大脑中癫痫发作起源的一小部分。“这只是一个两害相权取其轻的问题，”肖恩说，“是做脑部手术还是患癫痫。”从那以后，肖恩一直没有癫痫发作。
在美国，多达三百万人患有癫痫，其中超过30%的人无法从药物中获得充分的缓解，尽管自1990年以来已经引入了十几种新的抗癫痫药物，但这个数字仍然居高不下。虽然手术帮助了一些像肖恩这样的患者，但无法控制的癫痫仍然是患者的噩梦，也是临床医生和研究人员难以对付的敌人。“我不愿意承认，但我们不知道”为什么有些人对药物有反应，而另一些人没有反应，加州大学戴维斯分校研究癫痫治疗的神经学家迈克尔·罗加夫斯基说。然而，如果这个核心难题继续存在，那么寻找新的和不同的方法来治疗最棘手的病例的坚定追求也将继续下去。
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错误的治疗方法
自从癫痫在3000多年前的巴比伦文献中首次被描述以来，它一直困扰着人类。几个世纪以来，圣贤们将癫痫发作归因于各种原因，从大脑中过多的痰液（根据古希腊人的说法）到被恶灵附身（在中世纪）。过去的治疗方法包括在头骨上钻孔、动物祭祀和驱魔。
第一种有效的癫痫药物溴化钾于19世纪50年代引入，其作用是抑制神经元的兴奋性。这种化合物已被苯巴比妥和其他副作用较少的治疗方法所取代，它使大约四分之一的服用者停止了癫痫发作，并使另外43%的患者的癫痫发作有所减轻。正如罗加夫斯基指出的那样，大约50%的现有患者在使用第一种药物后不再发作，另有20%的患者可以通过第二种或第三种药物控制大部分癫痫发作。因此，在某些方面，“我们并没有取得多大进步，”他说。
这大约留下了一百万癫痫患者，对于他们来说，超过20种可用的药物和一把果冻豆一样没有帮助。罗加夫斯基和该领域的其他人认为，本应有更多人可以从手术中获益，但实际上接受手术的人数却很少。大约60%的手术患者在10年后仍然没有癫痫发作。然而，不到四分之一的耐药患者符合手术的医疗标准，主要的标准是他们的大脑中存在明显的癫痫发作起源部位（通过脑部扫描和脑电图证实），且该部位不与语言等基本功能相关的区域重叠。研究发现，大多数手术候选人，如肖恩，通常在选择接受手术刀之前，会带着这种疾病生活20到25年。许多人可能会推迟决定，因为他们担心潜在的并发症，包括脑部感染和永久性瘫痪。
对于纽约大学朗格尼医学中心综合癫痫中心主任奥林·德文斯基来说，难治性癫痫持续存在的谜团带有一种讽刺意味。“25年前，我进入癫痫[研究]领域，矛盾的是，因为它是神经病学中为数不多的可以治疗的疾病之一，”他说。近三分之一的患者对药物没有反应，这一事实因无法控制的癫痫的长期影响而变得更糟。“持续癫痫发作的人，特别是惊厥性癫痫发作的人，可能会遭受认知功能[以及人格改变]的进行性损害，”德文斯基说。他将这些并发症归因于癫痫发作和药物对大脑功能的长期干扰等原因。其他问题包括焦虑、抑郁、偏头痛和睡眠障碍。
癫痫也可能是致命的——无论是自身致命，还是作为事故的原因。“我估计，在美国，癫痫每年至少导致6000人死亡，”德文斯基说。大约一半的死亡原因是无法确定的，而其余的死亡是癫痫发作相关的溺水、交通事故、跌倒、烧伤等造成的。
新方法
治疗任何癫痫患者的首要挑战是弄清楚他们患的是哪种类型的癫痫。这种疾病分为两大类：全身性癫痫，癫痫发作同时发生在大脑的所有部位；局灶性癫痫，癫痫发作开始于大脑的特定区域，如颞叶。这些类型又进一步细分为亚型，包括一种罕见的遗传性疾病，称为德拉韦综合征，这种疾病通常在受影响的儿童出生后的头12个月内出现。癫痫发作也有许多不同的类型——其中强直-阵挛性癫痫发作，患者会失去意识并经历全身痉挛；失神性癫痫发作，短暂的发呆，患者平均发呆五到十秒，并且没有意识到周围的环境。
像德文斯基这样的癫痫专家根据患者癫痫发作的类型、病史以及其他细节（如年龄、性别和体重）来决定为患者开具哪种药物。这些药物作用于大脑中的多个分子靶点，包括位于神经元中的特殊分子，这些分子通过将钠、钙和钾离子进出细胞来帮助神经元与其他神经元进行交流。
不幸的是，对于那些对现有药物没有反应的人来说，可能有效的新药不会很快问世。“目前没有任何主要的药物正在研发中，”罗加夫斯基说。2013年，癫痫研究组织的一份联合报告解释说，“由于市场上已经充斥着[抗癫痫药物]，许多制药公司现在避免进行开发新化合物的昂贵事业。”
面对这个障碍，许多患者和家庭选择进行自己的实验。例如，近年来，随着科罗拉多州和其他州批准将大麻用于医疗用途，德拉韦综合征患儿的父母开始给他们的儿子和女儿服用大麻二酚，这是一种植物的非精神活性成分，制成油。在网上的轶事报道和媒体报道中，一些家庭描述说，癫痫发作次数显著减少。从那时起，一些关于大麻二酚的临床研究也支持了其作为某些形式癫痫的有效治疗方法的潜力。
2014年，英国制药公司GW Pharmaceuticals获得了美国食品和药物管理局的特别许可，以测试其药物版本的大麻二酚，名为Epidiolex。在最近一项于2016年9月完成的225名患者的试验中，服用该药物（以及其他癫痫药物）的参与者将其持续性癫痫发作减少了42%，而服用安慰剂的参与者则减少了17%。
其他团体从历史中汲取灵感，开发了一种营养方法来治疗癫痫。所谓的生酮饮食（高脂肪和低碳水化合物）在20世纪20年代被广泛用于减轻癫痫发作，尤其是在儿童中。最近的研究证实，它提供了一些抗癫痫发作的好处，尽管一项研究中90%的儿童发现这种饮食非常难吃，以至于他们最终放弃了它。
考虑到针对癫痫的新药可能需要很长时间才能进行测试和批准，一些专家认为，更多患有顽固性癫痫的患者可以从手术技术的最新进展以及各种刺激神经元的方法中获益，这些方法可以使神经元的行为不那么不稳定。德文斯基估计，高达20%的此类患者是手术的候选人，因为他们的局灶性癫痫可以追溯到大脑中特定的且可通过手术接近的部位。
另一种已经存在了二十年的选择包括一种大脑起搏器。其想法是通过刺激颈部的迷走神经来预防癫痫发作，通过连接到植入胸部的电池组的电极来实现。预先设定的微弱电流模式会覆盖并平息大脑中的异常活动。一项2011年对74项涉及3300多名受试者的临床试验进行的荟萃分析发现，迷走神经刺激使50%的患者的癫痫发作减少了一半以上。
一种更新的设备，NeuroPace的RNS系统，于2013年获得FDA批准，它有一个神经刺激器，植入在头骨中，在头皮下。当它检测到大脑中异常的电活动时，它会通过两个电极发送电荷，以停止甚至预防癫痫发作。根据德文斯基的说法，10%到15%的患有其他无法控制的癫痫的患者是该疗法的潜在候选人；临床试验表明，在接受治疗的组中，植入物在三到六年的随访后，平均可将癫痫发作减少高达66%。
与此同时，在实验室里，研究人员正在使用小鼠、果蝇、蠕虫和计算机来开发新的和更好的动物癫痫模型，以加快药物发现的速度。例如，2016年，佛罗里达大西洋大学和斯克里普斯研究所的科学家首次在微小的蠕虫线虫中诱发了癫痫发作，线虫只有302个脑细胞。然后，他们成功地用现有的抗癫痫药物治疗了这些生物，这表明蠕虫可能成为测试新药的快速有效的工具。
对于现在拥有自己旅行公司的理查德·肖恩来说，癫痫仍然是他生活的一部分。他不再癫痫发作，但还有一些事情困扰着他：“我有时会想，如果我从未经历过大脑中的所有这些电活动，我会成为什么样的人。它如何改变了我？”
这是一个没有答案的问题，是围绕耐药性癫痫的众多未知数中的另一个未知数。但是像约翰·霍普金斯癫痫中心主任格雷戈里·伯吉这样的医生，在面对这种疾病的无数谜团时，会尽力提供鼓励：“我总是告诉我的病人，我们永不放弃。”